Clarinex-D 12uur

klinische farmacologie

werkingsmechanisme

desloratadine is een langwerkende tricyclische histamine-antagonist met selectieve H1-receptor histamine-antagonistische activiteit. Receptorbinderdata geven aan dat bij een concentratie van 2 tot 3 ng/mL (7 nanomolair) desloratadine een significante interactie vertoont met de humane histamine H1-receptor.Desloratadine remde in vitro de afgifte van histamine uit menselijke mestcellen.Uit de resultaten van een onderzoek naar de distributie van radioactief gemerkt weefsel bij ratten en een onderzoek naar de radioligand H1-receptorbinding bij cavia ‘ s bleek dat desloratadine de bloedhersenbarrière niet gemakkelijk passeert. De klinische betekenis van deze bevinding is onbekend.

pseudo-efedrinesulfaat is een oraal activesympathomimetisch amine en oefent een decongestieve werking uit op het neusslijmvlies.Pseudo-efedrinesulfaat wordt erkend als een effectief middel voor de verlichting vannasale congestie als gevolg van allergische rhinitis. Pseudo-efedrine produceert perifere effecten die vergelijkbaar zijn met die van efedrine en centrale effecten die vergelijkbaar zijn met, maar minder intens zijn dan, amfetaminen. Het heeft de potentie voor prikkelende bijwerkingen.

farmacodynamiek

Wheal en Flare

humane histaminehuid wheal studies na eenmalige en herhaalde doses van 5 mg desloratadine hebben aangetoond dat het geneesmiddel na 1 uur een antihistaminisch effect vertoont; deze activiteit kan tot 24 uur aanhouden. In de desloratadine 5 mg-groep was er gedurende de behandelingsperiode van 28 dagen geen bewijs van histamine-geïnduceerde huidtargettachyphylaxis. De klinische relevantie van histamine wheal huidtesten is onbekend.

effecten op QTc

in klinische studies voor CLARINEX-D 12-uurs verlengde Releasetabletten werden ECG ‘ s geregistreerd bij baseline en eindpunt binnen 1 tot 3 uur na de laatste dosis. Het merendeel van de ECG ‘ s was normaal op zowel baseline als endpoint. Er werden geen klinisch betekenisvolle veranderingen waargenomen na behandeling met CLARINEX-D tabletten met verlengde afgifte van 12 uur voor enige ECG-parameter, inclusief het QTc-interval. Een toename van de ventrikelfrequentie van 7,1 en 6,4 SPM werd waargenomen in respectievelijk de CLARINEX-D-groepen met 12 uur verlengde afgifte en pseudo-efedrine, vergeleken met een toename van 3,2 SPM-insubjecten die alleen desloratadine kregen. Eenmalige dagelijkse doses CLARINEX 45 mg werden gedurende 10 dagen gegeven aan normale mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers.

alle ECG ‘ s die in deze studie werden verkregen, werden door een cardioloog handmatig op ablinde wijze gelezen. Bij de met CLARINEX behandelde proefpersonen was er een gemiddelde verhoging van de maximale hartslag van 9,2 SPM ten opzichte van placebo. Het QT-interval werd gecorrigeerd voor de hartslag (QTc) volgens zowel Bazett-als Fridericia-methoden.Bij gebruik van de QTc (Bazett) was er een gemiddelde toename van 8,1 msec in de met CLARINEX behandelde proefpersonen ten opzichte van placebo. Bij gebruik van QTc (Fridericia) was er een gemiddelde toename van 0,4 msec bij met CLARINEX behandelde proefpersonen ten opzichte van placebo. Er werden geen klinisch relevante bijwerkingen gemeld.

farmacokinetiek

absorptie

in een farmacokinetisch onderzoek met enkelvoudige dosis werd de gemiddelde tijd tot maximale plasmaconcentraties (Tmax) voor desloratadine ongeveer 4 tot 5 uur na toediening waargenomen en werden gemiddelde piekplasmaconcentraties (Cmax) en een gebied onder de concentratie-tijdcurve (AUC) van respectievelijk ongeveer 1,09 ng/mL en 31,6 ng•uur/mL waargenomen. In een andere farmacokinetische studie hadden voedsel en grapefruitsap geen effect op de biologische beschikbaarheid (Cmax en AUC)van desloratadine.

voor pseudo-efedrine trad de gemiddelde Tmax op 6 tot 7 uur na de dosis en werden gemiddelde piekplasmaconcentraties (Cmax) en oppervlakte onder de concentratietijdcurve (AUC) van respectievelijk ongeveer 263 ng/mL en 4588 ng•uur/mL waargenomen. Voedsel had geen effect op de biologische beschikbaarheid (Cmax en AUC) van pseudoephedrine.

na orale toediening van CLARINEX-D 12 tabletten met gereguleerde afgifte tweemaal daags gedurende 14 dagen bij gezonde vrijwilligers, werden op dag 10 steady-state condities bereikt voor desloratadine,3-hydroxydesloratadine en pseudo-efedrine. Voor desloratadine werden gemiddelde piekplasmaconcentraties (Cmax) en oppervlakte onder de concentratietijdcurve AUC 0-12 uur van respectievelijk ongeveer 1,7 ng/mL en 16ng•uur/mL waargenomen.

voor pseudo-efedrine werden gemiddelde steady-state piekplasmaconcentraties (Cmax) en AUC 0-12 uur van 459 ng/mL en 4658 ng•uur/mL waargenomen.

distributie

Desloratadine en 3-hydroxydesloratadine worden respectievelijk ongeveer 82% tot 87% en 85% tot 89% gebonden aan plasma-eiwitten.Eiwitbinding van desloratadine en 3-hydroxydesloratadine was onveranderde insubjecten met een verminderde nierfunctie.

metabolisme

Desloratadine (een belangrijke metaboliet van loratadine) wordt extensief gemetaboliseerd tot 3-hydroxydesloratadine, een actieve metaboliet, die vervolgens geglucuronideerd wordt. Het(de) enzym (N) dat (die) verantwoordelijk is (zijn) voor de vorming van3-hydroxydesloratadine zijn niet geïdentificeerd. Gegevens uit klinische onderzoeken metdesloratadine tonen aan dat een subgroep van de algemene populatie een verminderde mogelijkheid heeft om 3-hydroxydesloratadine te vormen en dat het trage metaboliseerders van desloratadine zijn.In farmacokinetische onderzoeken (n=3748) was ongeveer 6% van de patiënten poormetabolizers van desloratadine (gedefinieerd als een patiënt met een AUC-ratio van 3-hydroxydesloratadine tot desloratadine van minder dan 0,1, of een patiënt met een halfwaardetijd van adesloratadine van meer dan 50 uur). Deze farmacokinetische onderzoeken hadden betrekking op personen tussen de leeftijd van 2 en 70 jaar, waaronder 977 personen van 2 tot 5 jaar, 1575 personen van 6 tot 11 jaar en 1196 personen van 12 tot 70 jaar. Er was geen verschil in de prevalentie van trage metaboliseerders in alle leeftijdsgroepen. De frequentie van trage metaboliseerders was hoger bij zwarten(17%, n=988) in vergelijking met blanken (2%, n=1462) en Latijns-Amerikanen (2%, n=1063).De mediane blootstelling (AUC) aan desloratadine bij de trage metaboliseerders was ongeveer 6 maal groter dan bij de patiënten die geen poormetaboliseerders zijn. Patiënten die trage metaboliseerders van desloratadine zijn, kunnen nietvooruitzicht worden geïdentificeerd en zullen worden blootgesteld aan hogere desloratadinespiegels na de aanbevolen dosis desloratadine. In multidoseklinische veiligheidsstudies, waarbij de metaboliseringsstatus prospectief werd vastgesteld, werden in totaal 94 trage metaboliseerders en 123 normale metaboliseerders opgenomen en gedurende 15 tot 35 dagen behandeld met CLARINEXSTROOP. In deze studies werden geen algemene verschillen in veiligheid waargenomen tussen trage metaboliseerders en normalmetabolizers. Hoewel niet waargenomen in deze onderzoeken, kan een verhoogd risico op blootstellings-gerelateerde bijwerkingen bij patiënten die trage metaboliseerders zijn, niet worden uitgesloten.

pseudo-efedrine alleen wordt onvolledig gemetaboliseerd (minder dan 1%) in de lever door N-demethylering tot een inactieve metaboliet. Het geneesmiddel en zijn metaboliet worden uitgescheiden in de urine. Ongeveer 55% tot 96% van de toegediende dosis pseudo-efedrinehydrochloride wordt onveranderd uitgescheiden in theurine.

eliminatie

na toediening van een enkele dosis CLARINEX-D tabletten met verlengde afgifte van 12 uur, was de gemiddelde plasma-eliminatiehalfwaardetijd van desloratadine ongeveer 27 uur. In een ander onderzoek stegen de Cmax-en AUC-waarden na toediening van enkelvoudige orale doses van 5 mg desloratadine op adose-proportionele wijze na eenmalige orale doses tussen 5 en 20 mg. De mate van accumulatie na 14 dagen was consistent met dehalfwaardetijd en de doseringsfrequentie. Een massabalansonderzoek bij de mens documenteerde een herstel van ongeveer 87% van de dosis 14C-desloratadine, die als metabole producten gelijkelijk werd verdeeld in urine en feces. Analyse van plasma-3-hydroxydesloratadine toonde vergelijkbare TMax-en halfwaardetijden aan in vergelijking met desloratadine.

de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van pseudo-efedrine is afhankelijk van de pH in de urine. de eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 3 tot 6 of 9 tot 16 uur wanneer de pH in de urine respectievelijk 5 of 8 is.

geriatrische patiënten

na toediening van meervoudige doses Klarinextabletten waren de gemiddelde Cmax-en AUC-waarden voor Desloratadine 20% hoger dan bij jongere patiënten ( < 65 jaar oud). De orale totale lichaamsklaring(Cl/F) wanneer genormaliseerd voor lichaamsgewicht was vergelijkbaar tussen de 2 leeftijdsgroepen.De gemiddelde plasma-eliminatiehalfwaardetijd van desloratadine was 33.7 uur bij personen ≥ 65 jaar oud. De farmacokinetiek van 3-hydroxydesloratadine bleek onveranderd bij oudere vs.jongere patiënten. Deze leeftijdsgerelateerde verschillen zijn waarschijnlijk niet relevant en er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij oudere patiënten.

pediatrische patiënten

CLARINEX-D tabletten met verlengde afgifte van 12 uur zijn geen geschikte toedieningsvorm voor gebruik bij pediatrische patiënten jonger dan 12 jaar.

verminderde nierfunctie

na een eenmalige dosis desloratadine 7,5 mg werd de farmacokinetiek gekarakteriseerd bij patiënten met lichte (n = 7; creatinine clearance51-69 mL/min/1,73 m2), matige (n=6; creatinineklaring 34-43 mL/min/1,73 m2)en ernstige (n=6; creatinineklaring 5-29 mL/min / 1,73 m2) nierinsufficiëntie of hemodialyse-afhankelijke (n=6) proefpersonen. Bij proefpersonen met lichte en matige renalimpairment namen de mediane Cmax – en AUC-waarden respectievelijk ongeveer 1,2-en 1,9-voudig toe ten opzichte van proefpersonen met een normale nierfunctie. Bij insubjecten met een ernstige nierfunctiestoornis of die hemodialyse – afhankelijk waren, namen de Cmax-en AUC-waarden respectievelijk met ongeveer een factor 1,7 en 2,5 toe. Er werden minimale veranderingen in 3-

hydroxydesloratadineconcentraties waargenomen.Desloratadine en 3-hydroxydesloratadine werden slecht verwijderd door hemodialyse.De Plasma-eiwitbinding van desloratadine en 3-hydroxydesloratadine werd geneutraliseerd door nierinsufficiëntie.

pseudo-efedrine wordt voornamelijk onveranderd in theurine uitgescheiden als onveranderd geneesmiddel en de rest wordt blijkbaar gemetaboliseerd in de stof. Daarom kan pseudo-efedrine zich ophopen bij patiënten met renalimpairment.

verminderde leverfunctie

na een eenmalige orale dosis desloratadine werd de farmacokinetiek gekarakteriseerd bij patiënten met een lichte (n=4), matige (n=4)en ernstige (n=4) leverfunctiestoornis zoals gedefinieerd door de Child-Pugh classificatie van leverfunctiestoornis en bij 8 patiënten met een normale leverfunctie. Personen met een leverfunctiestoornis hadden, ongeacht de ernst, ongeveer een 2,4-voudige toename van de AUC in vergelijking met normale personen. De schijnbare orale klaring van desloratadine bij patiënten met lichte, matige en ernstige leverfunctiestoornis was respectievelijk 37%, 36% en 28% van die bij normale patiënten. Er werd een verhoging van de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van desloratadine waargenomen bij patiënten met leverstoornissen. Voor 3-hydroxydesloratadine waren de gemiddelde Cmax en Aucwaarden voor patiënten met een leverfunctiestoornis in combinatie statistisch niet significant verschillend van patiënten met een normale leverfunctie.

geslacht

vrouwelijke proefpersonen die 14 dagen werden behandeld met CLARINEXTABLET hadden respectievelijk 10% en 3% hogere Cmax-en AUC-waarden voor desloratadine dan mannelijke proefpersonen. De Cmax-en AUC-waarden van 3-hydroxydesloratadine namen ook toe met respectievelijk 45% en 48% bij vrouwen in vergelijking met mannen.Deze schijnbare verschillen worden echter niet als klinisch relevant beschouwd.

ras

na 14 dagen behandeling met CLARINEX-tabletten waren demax-en AUC-waarden voor desloratadine respectievelijk 18% en 32% hoger inblacks in vergelijking met blanke patiënten. Voor 3-hydroxydesloratadine was er een respons van 10% verlaging van de Cmax-en AUC-waarden bij zwarten in vergelijking met die bij Kaukasiërs. Deze verschillen worden niet als klinisch relevant beschouwd.

geneesmiddelinteractie

In 2 gecontroleerde klinische farmacologiestudies bij gezonde mannelijke (n=12 in elk onderzoek) en vrouwelijke (n = 12 in elk onderzoek) proefpersonen werd eenmaal daags 7,5 mg desloratadine (1,5 keer de dagelijkse dosis) gelijktijdig toegediend met erytromycine 500 mg om de 8 uur of ketoconazol 200 mg om de 12 uur gedurende 10 dagen. In 3 aparte gecontroleerd, parallel groep klinische pharmacologystudies, desloratadine in de klinische dosis van 5 mg is co-administeredwith azitromycine 500 mg, gevolgd door 250 mg eenmaal daags gedurende 4 dagen (n=18) orwith fluoxetine 20 mg eenmaal daags gedurende 7 dagen nadat een 23-daagse voorbehandeling periodwith fluoxetine (n=18) of met cimetidine 600 mg elke 12 uur gedurende 14 dagen(n=18) onder steady-state omstandigheden om gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen.Hoewel verhoogde plasmaconcentraties (Cmax en AUC 0-24 uur) vandesloratadine en 3-hydroxydesloratadine werden waargenomen (zie Tabel 2), waren er geen klinisch relevante veranderingen in het veiligheidsprofiel van desloratadine, zoals beoordeeld aan de hand van elektrocardiografische parameters (waaronder het gecorrigeerde QTinterval), klinische laboratoriumtesten, vitale functies en bijwerkingen.

Tabel 2: Changes in Desloratadine and3-hydroxydesloratadine Pharmacokinetics in Healthy Male and Female Subjects

	Desloratadine		3-hydroxydesloratadine
	Cmax	AUC 0-24hrs	Cmax	AUC 0-24hrs
Erythromycin (500 mg Q8h)	+24%	+ 14%	+43%	+40%
Ketoconazole (200 mg Q12h)	+45%	+39%	+43%	+72%
Azithromycin (500 mg Day 1, 250 mg QD x 4 days)	+ 15%	+5%	+15%	+4%
Fluoxetine (20 mg QD)	+15%	+0%	+ 17%	+ 13%
Cimetidine (600 mg Q12h)	+12%	+ 19%	-1 1%	-3%

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

Reproductive Toxicology Studies

Desloratadine was not teratogenic in rats at doses up to48 mg/kg/day (estimated desloratadine and desloratadine metabolite exposureswere ongeveer 210 maal de AUC bij mensen bij de aanbevolen dagelijkse dosis) of bij konijnen bij doses tot 60 mg/kg/dag (geschatte desloratadineexplosures waren ongeveer 230 maal de AUC bij mensen bij de aanbevolen dagelijkse orale dosis). In een afzonderlijke studie werd een toename van pre-implantatieverlies eneen afname van het aantal implantaties en foetussen waargenomen bij vrouwelijke ratten bij 24 mg/kg (geschatte blootstelling aan desloratadine en desloratadine metaboliet was ongeveer 120 maal de AUC bij de mens bij de aanbevolen dagelijkse orale dosis).Een verminderd lichaamsgewicht en een trage reflex van statische stabiliteit werden gemeld bij pups bij doses van 9 mg/kg/dag of hoger (de geschatte blootstellingvan desloratadine en desloratadinemetaboliet waren ongeveer 50 keer of groter dan de AUC bij mensen bij de aanbevolen dagelijkse orale dosis). Desloratadine had geen effect op de ontwikkeling van jongen bij een orale dosis van 3 mg/kg/dag (de geschatte blootstellingen aan desloratadine en desloratadinemetaboliet waren ongeveer 7 maal de AUC bij mensen bij de aanbevolen dagelijkse orale dosis).

Klinische Studies

Seizoensgebonden Allergische Rhinitis

De klinische werkzaamheid en veiligheid van CLARINEX-D 12 HOURExtended Release Tabletten werd geëvalueerd in twee 2-week multicenter, randomizedparallel groep klinische studies waarbij 1248 onderwerpen van 12 tot 78 jaar agewith seizoensgebonden allergische rhinitis, 414, van wie ontvangen CLARINEX-D 12 HOURExtended Release Tabletten. In de 2 onderzoeken werden de proefpersonen gerandomiseerd naar ontvangen Clarinex-D tabletten met verlengde afgifte van 12 uur tweemaal daags, CLARINEX tabletten

5 mg eenmaal daags, of pseudo-efedrinetablet met aanhoudende afgifte 120 mg tweemaal daags gedurende 2 weken. De meerderheid van de patiënten was tussen 18 en < 65 jaar oud met een gemiddelde leeftijd van 35,8 jaar en was voornamelijk vrouwen (64%). De etniciteit van de patiënt was 82% Blank, 9% zwart, 6% Latijns-Amerikaans en 3% Aziatisch/andere etniciteit. Primaire werkzaamheidsvariabele was tweemaal daags reflecterende patiëntslijm van 4 nasale symptomen (rinorroe, verstopte neus, jeukende neus en niezen) en vier niet-nasale symptomen (jeukende/brandende ogen,tranende/waterige ogen,roodheid van de ogen en jeuk aan oren/gehemelte) op een 4-puntsschaal (0=Geen, 1=mild, 2=matig, en 3=ernstig). In beide onderzoeken was de antihistaminische werkzaamheid van CLARINEX-D tabletten met verlengde afgifte van 12 uur, gemeten aan de hand van de totale symptoomscore exclusief nasale congestie, significant groter dan pseudo-efedrine alleen gedurende de behandelingsperiode van 2 weken; en de verminderde werkzaamheid van CLARINEX-D tabletten met verlengde afgifte van 12 uur, gemeten aan de hand van verstopte neus, was significant groter dan anclarinex (alleen desloratadine) gedurende de behandelingsperiode van 2 weken. Primaire efficiencyvariabele resultaten van 1 van de 2 studies worden weergegeven in Tabel 3.

Tabel 3: Veranderingen in Symptomen in een 2-Week ClinicalTrial bij patiënten Met Seizoensgebonden Allergische Rhinitis

Behandeling Groep (n)	Gemiddelde Baseline* (SEM)	Wijzigen (Verandering in%) van de Nulmeting‡, (SEM)	CLARINEX-D 12 UUR in Vergelijking tot de andere Componenten‡ (P-waarde)
de Totale symptoomscore (met Uitzondering van neusverstopping)
CLARINEX-D 12 UUR Extended Release Tabletten BOD (199)	14.18 (0.21)	-6.54 (-46.0) (0.30)	–
Pseudoephedrine tablet 120 mg BID (197)	14.06 (0.21)	-5.07 (-35.9) (0.30)	P < 0.001
CLARINEX 5 mg Tablets QD (197)	14.82 (0.21)	-5.09 (-33.5) (0.30)	P < 0.001
Nasal Stuffiness/Congestion
CLARINEX-D 12 HOUR Extended Release Tablets BID (199)	2.47 (0.027)	-0.93 (-37.4) (0.046)	–
Pseudoephedrine tablet 120 mg BID (197)	2.46 (0.027)	-0.75 (-31.2) (0.046)	P=0.006
CLARINEX 5 mg Tablets QD (197)	2.50 (0.027)	-0.66 (-26.7) (0.046)	P < 0.001
SEM=Standaard Error van het Gemiddelde * om in aanmerking Te komen bij Baseline, de som van de twee dagelijkse dagboek reflecterende scoresfor de 3 dagen voorafgaand aan de Baseline en de ochtend van de Baseline bezoek waren tototal ≥ 42 voor totaal neus symptoom score (som van de 4 nasale symptomen ofrhinorrhea, neus-benauwdheid/congestie, nasale jeuk en niezen) en atotal van ≥ 35 voor de totale niet-nasale symptomen score (som van de 4 niet-nasalsymptoms van jeuk/brandende ogen, scheuren/tranende ogen, roodheid van de ogen, anditching van oren/mond), en een score van ≥ 14 voor elk van de individualsymptoms van verstopte neus en rinorroe. Elk symptoom had een score van 4 punten(0=Geen, 1 = licht, 2=matig, 3=ernstig). † gemiddelde afname in score gemiddeld over de behandelingsperiode van 2 weken. ‡ de rentevergelijking wordt vetgedrukt weergegeven.

er waren geen significante verschillen in de werkzaamheid vanclarinex-D tabletten met verlengde afgifte van 12 uur tussen subgroepen van personen, gedefinieerd naar geslacht, leeftijd of ras.