CASE REPORT
Jaar : 2015 | Volume : 63 | Uitgave : 2 | Pagina : 220-222
Citrin tekort: Een behandelbare oorzaak van acute psychose bij volwassenen
Sunita Bijarnia-Mahay1, Johannes Häberle2, Véronique Rüfenacht2, Yosuke Shigematsu3, Renu Saxena1, Ishwar C Verma1
1 Centrum Medische Genetica, Sir Ganga Ram Hospital, New Delhi, India
2-Divisie van de Stofwisseling, University Children ‘ s Hospital, Zürich, Zwitserland
3 Ministerie van Volksgezondheid, Wetenschap, Afdeling Kindergeneeskunde, Faculteit Medische Wetenschappen, Universiteit van Fukui, Fukui, Japan
| Datum van Web Publicatie | 5-Mei-2015 |
Correspondentie-Adres:
Dr. Sunita Bijarnia-Mahay
Centrum Medische Genetica, Sir Ganga Ram Ziekenhuis, Rajinder Nagar, New Delhi
India
Bron van Ondersteuning: Geen belangenconflict: Geen
DOI: 10.4103/0028-3886.156285
| ” Abstract |
Citrin deficiëntie is een autosomaal recessieve genetische aandoening veroorzaakt door een defect in de mitochondriën aspartaat/glutamaat antiporter, citrin. De aandoening manifesteert zich ofwel als neonatale intra-hepatische cholestase of treedt op in volwassenheid met terugkerende hyperammonemie en neuropsychiatrische stoornissen. Het heeft een hoge prevalentie in de Oost-Aziatische bevolking, maar is eigenlijk pan-etnisch. We melden het geval van een 26-jarige mannelijke patiënt met episodes van abnormaal neuro-psychiatrisch gedrag geassocieerd met hyperammonemie, die werd gediagnosticeerd met citrindeficiëntie. De sequentiebepaling van het gen SLC25A13 bracht twee nieuwe mutaties aan het licht, één enkel basispaar deletie, c. 650delT (p.Phe217Serfs*33) in exon 7, en een missense mutatie, C. 869T>C (p.Ile290Thr) in exon 9. Bevestiging van de diagnose maakte het mogelijk de juiste behandeling vast te stellen. Dit laatste is een essentiële voorwaarde voor het verkrijgen van een goede prognose en voor familie counseling.Trefwoorden: Citrin deficiency; hyperammonemia; India; organic psychosis; SLC25A13 gene
How to cite this article:
Bijarnia-Mahay s, Häberle J, Rüfenacht V, Shigematsu Y, Saxena R, Verma IC. Citrinetekort: een behandelbare oorzaak van acute psychose bij volwassenen. Neurol India 2015;63:220-2
hoe deze URL te citeren:
Bijarnia-Mahay S, Häberle J, Rüfenacht V, Shigematsu Y, Saxena R, Verma IC. Citrinetekort: een behandelbare oorzaak van acute psychose bij volwassenen. Neurol India 2015; 63: 220-2. Beschikbaar vanaf: https://www.neurologyindia.com/text.asp?2015/63/2/220/156285
| ” Inleiding |  |
Citrin deficiëntie (CTLN2) is een autosomaal recessieve erfelijke aandoening veroorzaakt door een defect in de mitochondriale aspartaat/glutamaat antiporter, citrin, gecodeerd door het gen SLC25A13. Het manifesteert zich als drie klinische fenotypen: (I) neonatale intra-hepatische cholestase (neonatale intra-hepatische cholestase als gevolg van citrindeficiëntie, NICCD); (ii) volwassen vorm met terugkerende hyperammonemie en neuropsychiatrische manifestaties (citrullinemie type 2, CTLN2); en (iii) kindertijd vorm met falen om te gedijen en dyslipidemie veroorzaakt door citrin deficiëntie (FTTDCD).
de citrinetransporter (het levertype aspartaat-glutamaatdragerisoform 2) speelt een rol in verschillende metabole routes, waaronder de aërobe glycolyse, gluconeogenese, ureumcyclus en synthese van eiwitten en nucleotiden. ,, Is zijn belangrijkste rol om aspartaat van mitochondria in cytosol in ruil voor glutamaat te vervoeren. , Dit leidt tot beschadiging van ureagenese aangezien aspartaat, een substraat van argininosuccinaat synthetase, ontbreekt, resulterend in de accumulatie van citrulline evenals ammoniak.
Citrinetekort werd voor het eerst beschreven bij patiënten uit Japan, waar de prevalentie zeer hoog is. De geschatte frequenties van slc25a13 homozygotes gerapporteerd door Lu et al. waren één op de 17.000 in China, één op de 19.000 in Japan en één op de 50.000 in Korea. Er zijn echter ook gevallen gemeld uit Vietnam, Israël, Tsjechië, de Verenigde Staten en Engeland. Tot nu toe is er geen rapport uit India of van een patiënt van Indiase afkomst gepubliceerd. Volwassen patiënten vertonen vaak symptomen met betrekking tot deze deficiëntie na een inname van alcohol en suiker, een inname van medicatie, en/of na het ondergaan van een operatie. We rapporteren het geval van een 26-jarige mannelijke patiënt met episodes van acuut abnormaal neuropsychiatrisch gedrag geassocieerd met hyperammonemie en bevestigd te hebben citrin deficiëntie door moleculaire genetische studies.
| ” Case Report | |
een 26-jarige mannelijke patiënt gepresenteerd aan de spoedeisende hulp met acute slaperigheid en frequente episodes van bizar gedrag sinds 6 weken. De eerste episode begon met overmatige lethargie en slaperigheid. Tijdens deze aflevering toonde hij een bizar gedrag, waaronder delirium, en een ongepast lachen en agressie. Geen triggerende factor, in het bijzonder koorts, trauma, stress of intoxicatie, kon worden herkend. De episodes van abnormaal neuropsychiatrisch gedrag werden terugkerend met een wassend en afnemend patroon. Tijdens een van de episodes, gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen opgetreden met delirium en hij werd opgenomen in zijn geboortestad in West-Bengalen. Toen hij een verdere depressie in het sensorium ontwikkelde, werd hij overgeplaatst naar een tertiair zorgcentrum. Elektro-encefalografie (EEG) op dat moment toonde gegeneraliseerde ontladingen en overmatige delta golf activiteit, maar zijn hersenen computertomografie en magnetische resonantie beeldvorming scans waren normaal, net als zijn elektrocardiogram, borst radiografie, abdominale echografie en routine volledig bloedbeeld, lever en nierfunctie testen, elektrolyten, en glucose en schildklierhormoon schatting. De porfyrinen in de urine waren negatief. De cerebrospinale vloeistof studie was negatief voor infectie. Na alle bovenstaande tests was de ammoniakplasmaconcentratie 298 µmol / L (normaal <35). Hij werd vervolgens doorverwezen naar ons Centrum voor verdere evaluatie en management.
bij opname werden zijn vitale parameters gehandhaafd, maar zijn sensorium was depressief; bilateraal ingesnoerd maar pupillen van gelijke grootte werden waargenomen zonder focale neurologische defecten. Spiertonus en reflexen waren normaal in alle vier de ledematen. De rest van het klinisch onderzoek was onopvallend.Bij verder onderzoek naar de oorzaak van encefalopathie waren de levergerelateerde onderzoeken, waaronder virale markers en tests voor de ziekte van Wilson, normaal. Serumammonia was slechts licht verhoogd (48 µmol/L). Plasma aminozuurspiegels waren normaal. Op een normaal dieet verbeterde zijn algemene toestand marginaal.
Op Dag 8 van opname werd de patiënt slaperig en reageerde hij niet meer op verbale commando ‘ s. Zijn vitale functies waren stabiel. Ammoniakspiegels stegen tot 350 µmol / L. Natriumbenzoaat werd toegevoegd (250 mg/kg / dag in drie verdeelde doses) om ammoniak te ontgiften. Metabole screening met tandemmassaspectrometrie toonde een verhoogd niveau aan van plasmacitrulline (376 µmol/l; normaal 6-36 µmol/L), met normale argininosuccininezuur, methionine, glutamine en argininespiegels. Het biochemische profiel Wees op citrullinemie type 1 (argininosuccinaat synthetase deficiëntie) of een citrinetekort, gebaseerd op de lichte verhoging van plasmacitrulline. De moleculaire genetische studies werden uitgevoerd door van het gen SLC25A13 te rangschikken. Het onthulde twee nieuwe heterozygote mutaties: een enkele basispaar deletie, C. 650delT (p. Phe217Serfs * 33) in exon 7, en een missense mutatie, C. 869T>C (p.Ile290Thr) in exon 9 . Terwijl de mutatie p.Phe217Serfs * 33 is, naar alle waarschijnlijkheid, de ziekte veroorzakende mutatie als gevolg van de introductie van een vroege onderbreking van de vertaling, wordt de mutatie P.Ile290Thr ook voorspeld als de ziekte veroorzakende een op in silico voorspelling (bijvoorbeeld http://mitonet.charite.de/MutationTaster/index.html).
 |
figuur 1: Chromatogram dat de nucleotiden rond de plaats van de twee veranderingen toont die in de patiënt worden gevonden. Panelen A en C tonen de wild type situatie terwijl Paneel B de frameshift toont veroorzaakt door het verwijderen van een enkel basispaar, c. 650delT (p. Phe217Serfs * 33) in exon 7. Paneel D toont de nieuwe heterozygote missense mutatie, c.869T>C (p.Ile290Thr) in exon 9. Pijlen geven de exacte positie van de mutaties Klik hier om te bekijken |
de algemene toestand van de patiënt verbeterde geleidelijk door aanpassing van zijn dieet en hij werd uit het ziekenhuis ontslagen met het advies om een eiwitrijk en vetrijk dieet te nemen, maar met een laag koolhydraatgehalte, en het dieet aan te vullen met L-arginine. Twee jaar na de diagnose blijft hij stabiel zonder verdere crisis.
| ” Discussie | |
De typische klinische kenmerken van citrin-deficiëntie bij volwassenen zijn neuropsychiatrische symptomen zoals nachtelijke delirium, agressie, prikkelbaarheid, hyperactiviteit, wanen, desoriëntatie, rusteloosheid, slaperigheid, verlies van geheugen, flapperen met tremor, convulsieve aanvallen en coma; de dood kan het gevolg zijn van hersenoedeem. Deze symptomen zijn naar alle waarschijnlijkheid gerelateerd aan de verhoogde niveaus van ammoniak en glutamine in de hersenen. De typische triggering factoren zijn veranderingen in het dieet en intermitterende ziekten. Dieet management blijft de steunpilaar van de therapie, met het aanbevolen regime beperking van koolhydraten en een verhoging van het eiwit-en vetgehalte (eiwit: vet: koolhydraten of PFC Verhouding van 19%:44%:37%), Zoals is aanbevolen voor de Japanse patiënten. Dit dieet, laag in koolhydraten en hoog in eiwit en vet, is in tegenstelling tot het dieet gegeven in alle andere hyperammonemische stoornissen en in hepatische encefalopathie waar eiwitbeperking samen met een hoog koolhydraatdieet de steunpilaar van dieetbeheer zijn. Patiënten met citrinetekort hebben een inherente voorliefde voor eiwit – en vetrijke voedingsmiddelen en hebben een afkeer van koolhydraatrijk voedsel. Onze patiënt was misschien gezond tot de crisis vanwege zijn inherente voedingsgewoonten.
levertransplantatie blijft de meest succesvolle therapie voor citrinetekort. Deze behandeling kan idealiter worden voorkomen door het gebruik van geschikte en strikte dieetvoorzorgsmaatregelen. Arginine-suppletie is een effectieve manier om het ammoniakgehalte in het bloed te verlagen, omdat het helpt om de ureumcyclus te laten werken. Natriumpyruvaat is ook geprobeerd en genoteerd om efficiënt te zijn in verscheidene gevallen.
de diagnose van citrinetekort is, hoewel zeldzaam, belangrijk omdat de behandeling ervan het tegenovergestelde is van die voor andere ureumcyclusstoornissen. Het behandelen van de hyperammonemie door een eiwitbeperking zal onvermijdelijk fataal in deze voorwaarde blijken. Bovendien worden veel volwassenen opgenomen in de intensive care unit voor encefalopathie met verhoogde intracraniale druk (als gevolg van hyperammonemie). Onder deze omstandigheden wordt vaak glyceroltherapie gegeven, die schadelijk is gebleken voor deze patiënten. Dit is omdat glycerol de verhouding NADH+/NAD in cytosol van hepatocytes verhoogt, die verdere metabolische ontsporingen veroorzaken, die tot verhoogde hepatocellular schade, encefalopathie en soms dood leiden.
dit casusrapport benadrukt de noodzaak om een hoge verdenking-index te handhaven bij volwassenen met een onverklaarde encefalopathie, met of zonder hyperammonemie, en ammoniakanalyse op te nemen in het Screeningsprotocol, omdat het bereiken van een vroege diagnose van het grootste belang is voor een goed resultaat voor de patiënt. Dit is de eerste patiënt uit India die wordt gemeld om citrindeficiëntie te hebben, verder benadrukkend het feit dat deze wanorde werkelijk pan-etnisch is.
| ” bevestiging | |
de auteurs willen graag Dr. Anil Arora, Senior Consultant gastro-enteroloog, Sir Ganga Ram Hospital bedanken voor het verwijzen van de zaak en voor het helpen bij het case management. De werkzaamheden met betrekking tot ureumcyclusstoornissen worden ondersteund door de Zwitserse National Science Foundation (subsidie 310030_153196 aan JH).
| ” Referenties | |
|
Saheki T, Kobayashi K. Mitochondriale aspartaat glutamaatdrager (citrin) deficiëntie als de oorzaak van volwassen type II Citrullinemie (CTLN2) en idiopathische neonatale hepatitis (NICCD). J Hum Genet 2002; 47: 333-41.
|
|
|
Kobayashi K, Saheki T, Song YZ. Citrin Deficiëntie. 2005 Sept 16 . In: Pagon RA, Adam MP, Amemiya A, Ardinder HH, Bean LJH, Bird TD, Dolan C, Fong C-T, Smith RJH, Stephens K, Wallace SE, editors. Algemene informatie. Seattle (WA): Universiteit van Washington, Seattle; 1993-2015. Beschikbaar vanaf: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1181.
|
|
|
Saheki T, Kobayashi K, Iijima M, Nishi I, Yasuda T, Yamaguchi N, et al. Pathogenese en pathofysiologie van citrin (een mitochondriale aspartaat glutamaat drager) deficiëntie. Metab Brain Dis 2002; 17: 335-46.
|
|
|
Lu YB, Kobayashi K, Ushikai M, Tabata A, Iijima M, Li MX, et al. Frequentie en distributie in Oost-Azië van 12 mutaties geïdentificeerd in het gen SLC25A13 van Japanse patiënten met citrinetekort. J Hum Genet 2005; 50: 338-46.
|
|
|
Song YZ, Zhang ZH, Lin WX, Zhao XJ, Deng M, Ma YL, et al. Slc25a13 genanalyse in citrindeficiëntie: zestien nieuwe veranderingen in Oost-Aziatische patiënten, en de mutatiedistributie in een grote pediatrische cohort in China. PLoS One 2013; 8: e74544.
|
|
|
Fukushima K, Yazaki M, Nakamura M, Tanaka I, Kobayashi K, Saheki T, et al. Conventionele dieet therapie voor hyperammonemie is riskant in de behandeling van hepatische encefalopathie geassocieerd met citrin deficiëntie. Intern Med 2010; 49: 243-7.
|
|
|
Kimura N, Kubo N, Narumi S, Toyoki Y, Ishido K, Kudo D, et al. Levertransplantatie versus conservatieve behandeling voor volwassen type II citrullinemie: onze ervaring en een overzicht van de literatuur. Transplantatieproc 2013; 45: 3432-7.
|
|
|
Yazaki M, Ikeda S, Kobayashi K, Saheki T. Therapeutic approaches for patients with adult-onset type II citrullinemia( CTLN2): effectivity of treatment with low-carbohydrate diet and sodium pyruvate. Rinsho Shinkeigaku 2010; 50: 844-7.
|
|
|
Yazaki M, Takei Y, Kobayashi K, Saheki T, Ikeda S. risico op verergerde encefalopathie na intraveneuze glyceroltherapie bij patiënten met volwassen type II Citrullinemie (CTLN2). Intern Med 2005; 44: 188-95.
|
Cijfers
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||