CIRT

klinische Vraag

bij patiënten met een vastgestelde atherosclerotische hartziekte (eerdere MI of multivessel coronaire ziekte plus type 2 diabetes of metabool syndroom), vermindert een lage dosis methotrexaat cardiale voorvallen in vergelijking met placebo?

Bottom Line

bij patiënten met een vastgestelde atherosclerotische hartziekte (eerdere MI of multivessel coronaire ziekte plus type 2 diabetes of metabool syndroom) slaagde een lage dosis methotrexaat er niet in om het primaire eindpunt van niet-fataal MI, niet-fatale beroerte, ziekenhuisopname voor instabiele angina pectoris leidend tot revascularisatie, of cardiovasculair overlijden na 2,3 jaar te verlagen.

belangrijke punten

ontsteking bleek een causale factor te zijn in de progressie van atherosclerotische hartziekten. In het CANTOS-onderzoek leidde selectieve remming van interleukine-1B, een krachtige activator van aangeboren immuniteit, met het monoklonale antilichaam canakinumab tot een vermindering van cardiovasculaire voorvallen bij patiënten met een voorgeschiedenis van MI en residueel verhoogd C-reactief eiwit zonder significante effecten op lipidenspiegels of bloeddruk uit te oefenen. Wijdverbreid gebruik van canakinumab blijft echter beperkt door hoge kosten en gebrek aan ervaring met klinisch gebruik. In tegenstelling, methotrexate is een low-cost, wijd-gebruikt immunosuppressant met een lange track record van veilig gebruik onder patiënten met reumatische ziekte, die een mogelijke alternatieve methode vertegenwoordigen om modulatie van ontsteking te bereiken om cardiovasculaire gebeurtenissen in patiënten met vastgestelde atherosclerotic hartziekte te verminderen.

de 2018 Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) trial gerandomiseerde 4.786 patiënten met ofwel lage dosis methotrexaat (15-20 mg eenmaal per week) of placebo. Mediaan 2.3 jaar (na vroegtijdige beëindiging van de studie wegens gebrek aan werkzaamheid) was er geen verschil in het primaire eindpunt van niet-fataal MI, niet-fataal CVA, ziekenhuisopname voor instabiele angina pectoris leidend tot revascularisatie, of cardiovasculair overlijden (4,13 per 100 persoonsjaren met methotrexaat versus 4,31 per 100 persoonsjaren met placebo). Na 8 maanden was er geen merkbare afname ten opzichte van baseline van ontstekingsmarkers, waaronder C-reactief eiwit, interleukine-1b of interleukine 6 met methotrexaat therapie. Er was een bescheiden toename in de incidentie van cytopenieën, verhoogde leverfunctietests en niet-basaalcel huidcarcinomen bij patiënten gerandomiseerd naar methotrexaat.

samengevat suggereert de CIRT-studie geen voordeel voor het gebruik van lage doses methotrexaat bij patiënten met een vastgestelde atherosclerotische hartziekte, en eerder een bescheiden maar significante toename van bijwerkingen, waaronder niet-basaalcel huidkanker. Van belang, in tegenstelling tot canto ‘ s, vereiste de inschrijving in CIRT geen residueel verhoogd C-reactief eiwitniveau, en het mediane niveau bij inschrijving was relatief laag bij 1.6 mg/L; dus, gebrek aan voordeel kan zijn gerelateerd aan de opname van patiënten met beperkte inflammatoire activiteit tot doel. Gezien het ontbreken van een significante vermindering van surrogaatmarkers voor ontstekingsactiviteit met methotrexaat, blijft er ook de mogelijkheid bestaan dat een effectievere dosis voordeel heeft gehad, hoewel dit verder specifiek onderzoek vereist. Als alternatief is het mogelijk dat de downstream targets van methotrexaat eenvoudig niet kritisch zijn voor de ontstekingscomponent van atherosclerotische ziekteprogressie.

richtlijnen

sinds November 2018 zijn er geen richtlijnen gepubliceerd die de resultaten van deze studie weergeven.

Ontwerp

• Multicenter, gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde
• N=4786
  • Lage dosis methotrexaat (N=2391)
  • Placebo (N=2395)
• Instelling: 417 centra in Noord-Amerika
• Inschrijving: April 4, 2013 – 13 Maart 2018
• Mediane follow-up: 2,3 jaar
• Analyse: Intentie-to-treat
• Primaire Uitkomst: Niet-fataal MI, niet-fatale beroerte, hospitalisatie voor instabiele angina pectoris leiden tot revascularisatie, cardiovasculaire dood

Inwoners

Inclusie Criteria

• Leeftijd ≥ 18 jaar
• hartinfarct in het verleden en/of multivessel coronaire hartziekte door angiografie
• Type 2 diabetes en/of het metabole syndroom
• alle geplande revascularisatie procedures
• Medisch stabiel voor 60 dagen van de index MI, chirurgische ingreep of een andere belangrijke ziekte

uitsluitingscriteria

• Chronische lever-en vaatziekten
• Chronische inflammatoire aandoening, zoals lupus of reumatoïde artritis, colitis ulcerosa, of de ziekte van Crohn
• Chronische infectieziekten
• Interstitiële longziekte of pulmonale fibrose
• Myeloproliferatieve ziekte in de afgelopen 5 jaar
• HIV-positieve
• Eis of intolerantie voor methotrexaat
• Geschiedenis van de niet-basale-cel maligniteit of behandeling voor lymphoproliferative ziekte binnen 5 jaar
• Vereiste voor het gebruik van geneesmiddelen die veranderen folaat metabolisme
• De geschiedenis van alcohol of onwil verbruik te beperken tot minder dan 4 drankjes per week
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (zelfs als het gebruik van orale anticonceptie) of intentie om borstvoeding te geven
• Mannen die van plan zijn vader kinderen tijdens de studie of niet bereid zijn om anticonceptie gebruiken
• levensverwachting < 3 jaar of waarschijnlijk niet in overeenstemming in het oordeel van de onderzoeker
• Chronisch gebruik van oraal of IV-steroïde therapie of andere immunosuppressieve of biologische respons modifiers
• Geschiedenis van hepatitis B of C
• Chronische pericardiale effusie, pleurale effusie, of ascites
• NYHA klasse IV hartfalen

Baseline kenmerken

uit de placebogroep.

• Demografie: Leeftijd 66.0 jaar, vrouw van 18,2%, niet-witruimte-20.9%
• Comorbiditeit: – roken-11.3%, BMI 31.3, HTN 90.6%, hx MI 60.9%, multivessel coronaire hartziekte (39.1%, DM 34.4%, metabool syndroom 32.6%, CHF 13.9%, hx PCI 59.3%, hx CABG 43.1%, familiegeschiedenis van vroegtijdige CAD 25.3%
• Medicijnen: ACEi/ARB 72.0%, statine 85.7%, beta-blokker 79.5%, plaatjesremmers 85.8%
• Biomarkers: Totaal cholesterol 140.9, LDL 68.0, HDL-41.0, hsCRP 1.50, IL-1B 1,46, IL-6 2,30, a1c 6.5

interventies

• patiënten gerandomiseerd 1: 1 naar lage dosis methotrexaat of overeenkomende placebo
• geschikte patiënten ondergingen een open-label inloopfase van 5-8 weken waarin zij dagelijks 1 mg oraal foliumzuur kregen, samen met eenmaal per week oraal methotrexaat in doses die achtereenvolgens stegen van 5 mg naar 10 mg naar 15 mg.
  • Patiënten die last hebben van bijwerkingen of laboratorium afwijkingen tijdens de run-in fase werden uitgesloten
  • Patiënten die getolereerd 15 MG dosis, zonder nadelige effecten of laboratorium afwijkingen gedurende twee opeenvolgende weken overgegaan tot de randomisatie
• Gerandomiseerde gelaagde door de site, type index gebeurtenis, tijd sinds index evenement, en de status met betrekking tot risicofactoren
• Alle patiënten nam foliumzuur 1MG dagelijkse
• Op 4 maanden, de dosis van de studiemedicatie werd verhoogd tot 20 MG per week (of matching placebo)
• Een geautomatiseerd algoritme (gebaseerd op de niveaus van het centraal laboratorium gemeten waarden en de gemelde symptomen, beoordeeld om de 2 maanden) werd gebruikt voor het aanpassen van de dosis van studie drug op een gestandaardiseerde manier

Resultaten

Vergelijkingen zijn een lage dosis methotrexaat versus placebo

Primaire Uitkomsten

niet-fataal MI, niet-fatale beroerte, hospitalisatie voor instabiele angina pectoris waarbij revascularisatie 201 (4.13%) vs. 207 (4.31%); HR 0.96 (95% CI 0.79-1.16); p = 0.67

Secundaire Uitkomsten

Overlijden, door welke oorzaak 96 (1.80%) vs. 83 (1.55%); HR 1.16 (95% CI 0.87-1.56) Primaire uitkomst of een coronaire revascularisatie 278 (5.86%) vs. 288 (6.15%); HR 0.95 (95% CI 0.81-1.12) Hospitalisatie voor congestief hartfalen 48 (0.95%) vs. 53 (1.06%); HR 1.06 (95% CI 0.60-1.31) niet-fataal MI 113 (2.29%) vs. 114 (2.32%); HR 0.99 (95% CI 0.76-1.29)

Veiligheid Resultaten

Ernstige negatieve gebeurtenis 569 (13.5/100 persoon-yr) vs. 549 (13.0/100 persoon-yr); p = 0.52 Welke vorm van kanker 52 (1.03/100 persoon-yr) vs. 30 (0,60 per persoon 100-jaar); p = 0,02 Verhoogde ALT 49 (0.97/100 persoon-yr) vs. 17 (0.34/100 persoon-yr); p < 0.001 Leukopenie 241 (5.14/100 persoon-jr) vs. 172, lid 3.63/100 persoon-jaar); p < 0.001

Subgroep-Analyses

• Er werden geen significante interacties volgens type index gebeurtenis, tijd sinds index evenement, status met betrekking tot diabetes of het metabool syndroom op het moment van inschrijving, de tijd besteed ingeschreven in het proces, of de niveaus van de baseline high-sensitivity c-reactive protein

Kritiek

• Run-in fase blijvende 5-8 weken vermindert generalizability, als alleen de patiënten van wie bekend te tolereren methotrexaat initiatie werden opgenomen in de studie
• Gebrek aan afname van inflammatoire markers in 8 maanden met de een toegediende dosis methotrexaat sluit de mogelijkheid niet uit dat een effectievere dosis kan leiden tot het bereiken van onderdrukking van de ontstekingsactiviteit en vermindering van cardiovasculaire resultaten
• in tegenstelling tot CANTOS was er geen behoefte aan verhoogde ontstekingsmarkers bij deelname aan de studie, en dus was de mediane hsCRP bij opname in de studie laag (1,6 mg/L versus 4,2 mg/L in CANTOS). Daarom kan het gebrek aan residuele ontstekingsactiviteit bij veel deelnemende patiënten hebben bijgedragen aan het gebrek aan waargenomen effect met methotrexaat.

financiering

• studie ondersteund door de NHLBI