Ciclopirox 8% Hpch nagellak bij de behandeling van lichte tot matige onychomycose: Een gerandomiseerd, dubbelblind amorolfine-gecontroleerd onderzoek met een geblindeerde beoordelaar

Abstract

dit was een gerandomiseerd, gecontroleerd klinisch onderzoek met parallelle groepen met een geblindeerde beoordelaar, ontworpen om de werkzaamheid en veiligheid van de nagellak P-3051 te vergelijken met amorolfine 5% bij de behandeling van lichte tot matige teennagel onychomycose. Patiënten werden gedurende 48 weken dagelijks behandeld met P-3051, of tweemaal per week met amorolfine 5%. Van de 120 Evalueerbare patiënten kregen 60 (50,0%) P-3051 en 60 (50,0%) amorolfine 5%. Bij baseline waren de twee groepen homogeen in termen van ras, pathogenen, aantal aangetaste teennagels en ernst van het geïnfecteerde nagelgebied. De statistische superioriteit van P-3051 versus amorolfine werd bereikt na 48 weken (behandelingssucces: 58,3% voor P-3051 Versus 26,7% voor amorolfine, p

© 2015 S. Karger AG, Bazel

Inleiding

onychomycose is een schimmelnagelinfectie, die in totaal 12-13% van de populatie treft . De ziekte kan leiden tot nageldystrofieën als niet behandeld, zoals onycholyse, verkleuring en verdikking als gevolg van schimmelkolonisatie van het bed en de matrix .

terwijl orale systemische therapie op grote schaal wordt gebruikt voor de ernstigere gevallen van onychomycose, zonder rekening te houden met de kwestie van bijwerkingen of geneesmiddelinteracties , worden topische nagellakken aanbevolen voor de behandeling van lichte tot matige onychomycose omdat ze blootstelling aan geneesmiddelen, geneesmiddelinteracties en bijwerkingen minimaliseren.

sinds vele jaren zijn er in de meeste Europese landen slechts twee topische producten beschikbaar als nagellakformuleringen: amorolfine 5% en ciclopirox 8%. Beide producten worden aangebracht in een onoplosbaar voertuig, waarbij nagel vijlen voor het aanbrengen en een organisch oplosmiddel voor verwijdering.

in de afgelopen jaren is een innovatieve, in water oplosbare ciclopirox-formulering van 8% in hydroxypropylchitosan (hpch)-technologie (P-3051) goedgekeurd en in meer dan 40 landen op de markt gebracht. Het vereist geen nagelvijl en is gemakkelijk te verwijderen met water, waardoor de naleving van de patiënt sterk wordt verbeterd.

HPCH kan een onzichtbare film op het nageloppervlak vormen, die schimmelinvasie kan voorkomen . Bovendien zorgt HPCH ervoor dat de samenstelling lang genoeg in contact blijft met het nageloppervlak voor een aanzienlijke ciclopirox-penetratie in en door de nagel .

p-3051 vertoonde een betere penetratie en een hogere voorspelde werkzaamheid na meervoudige in vivo toepassing op menselijke vingernagels in vergelijking met de traditionele onoplosbare ciclopirox 8% formulering en amorolfine 5% .

in 2009, Baran et al. toonde een statistisch significante superioriteit van P-3051, in termen van werkzaamheid, versus de referentie onoplosbare ciclopirox nagellak bij 454 lichte tot matige onychomycotische patiënten die gedurende 48 weken werden behandeld.Er zijn controversiële gegevens uit gecontroleerde studies beschikbaar om de werkzaamheid van amorolfine 5% te beoordelen. In een recente multicenter, gerandomiseerde, open-label en gecontroleerde studie uitgevoerd op 142 onychomycotische patiënten, toonde amorolfine 5% volledige genezing in 12,7% .

In een ander gecontroleerd onderzoek dat gericht was op het evalueren van de werkzaamheid van een terbinafine nagellak, werd amorolfine 5% als vergelijkingsmiddel gekozen ; het onderzoek, uitgevoerd bij 1029 onychomycotische patiënten, toonde een zeer slechte werkzaamheid van het product aan .

in het algemeen is de inzet van een geblindeerde evaluator in de afgelopen decennia een gangbare praktijk geworden in klinische studies met onychomycose in gevallen van verschillende producteigenschappen. Deze benadering wordt unaniem als wetenschappelijk geldig beschouwd en is de standaardpraktijk geworden bij het vergelijken van actuele producten die om voor de hand liggende redenen niet blind kunnen worden gemaakt. Daarom besloot Polichem SA om de klinische werkzaamheid van P-3051 versus amorolfine 5% te beoordelen in een vergelijkende klinische studie met behulp van een geblindeerde evaluator.

patiënten en methoden

onderzoeksopzet

dit was een gerandomiseerde, gecontroleerde studie met parallelle groepen, onder een geblindeerde beoordelaar (pm1125studie, EudraCT nr. 2011-003087-70). De studie was gericht op een beoordeling van de werkzaamheid en de veiligheid van de P-3051 (Ciclopoli® 8%, Taurus Pharma, Bad Homburg, Duitsland) versus amorolfine 5% (Loceryl® 5%, Galderma Laboratorium GmbH, Düsseldorf, Duitsland) bij patiënten met milde tot matige teennagel distale laterale subungual onychomycose, veroorzaakt door dermatofyten, gisten en schimmels, van ten minste één grote teennagel (doel nagel), zonder de aanwezigheid van gele spikes, dermatophytoma of lunula betrokkenheid.

volgens het protocol moesten patiënten, 18-75 jaar oud, een informed consent formulier ondertekenen voordat ze werden opgenomen. Die patiënten met een geïnfecteerd doelnagelgebied ≥25 en ≤75%, en met zowel positieve KOH als kweek voor schimmelpathogenen bij screening, werden in het onderzoek opgenomen.Gelijktijdige ernstige plantaire tinea pedis, andere nagelafwijkingen (zoals psoriasis of lichen planus) en het gebruik van een systemische of topische behandeling waren niet toegestaan.

na een inloopperiode van 4-5 weken, nodig om het kweekresultaat van de nagelmonsters te verkrijgen, werden de patiënten gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 om ofwel P-3051 ofwel amorolfine 5% nagellak te krijgen (randomisatiebezoek). De onderzoeker kende de behandelingen, opeenvolgend genummerd, toe aan elke patiënt volgens een randomisatie lijst.

patiënten kregen de instructie om de nagellak dagelijks aan te brengen gedurende een 48 weken durende behandelingskuur met P-3051 of tweemaal per week met amorolfine 5%, volgens de instructies in de bijsluiter.

het onderzoek werd op open-label wijze uitgevoerd vanwege de verschillende toedieningsschema ‘ s en de technische kenmerken van de twee formuleringen (d.w.z. verwijderingsprocedures). De geaccepteerde blinde evaluatiemethode werd gebruikt om de mogelijke bias van een open-label ontwerp te vermijden. De patiënten ondergingen nog eens vijf klinische bezoeken na 4, 8, 12, 24 en 48 weken.

werkzaamheids-en veiligheidsbeoordelingen

de belangrijkste werkzaamheidsvariabelen waren volledig genezingspercentage, succes van de behandeling en mycologische genezing, geëvalueerd op verschillende tijdstippen in de intent-to-treat (ITT) populatie. Complete cure werd gedefinieerd als een samenstelling van negatieve Koh microscopie en negatieve cultuur voor schimmelpathogenen zonder residuele klinische betrokkenheid van de target teennagel. Het succes van de behandeling werd gedefinieerd als negatieve Koh-microscopie en negatieve cultuur voor schimmelpathogenen en ≤10% residuele betrokkenheid van de target teennagel. Mycologische genezing werd gedefinieerd als zowel negatieve directe microscopie als negatieve cultuur. De veiligheid werd beoordeeld aan de hand van de AE-registratie door de onderzoeker.

foto ’s en planimetrie

bij het screeningbezoek en bij elk studiebezoek (behalve bij het randomisatiebezoek), vóór het schrapen van de nagel voor mycologische tests, werden door de onderzoeker onder standaardomstandigheden twee digitale foto’ s genomen met behulp van een reflexcamera met één lens. De eerste foto toonde het doel grote teennagel zoals het leek. Vervolgens traceerde de lokale onderzoeker direct de omtrek van het zieke gebied (indien aanwezig) op de nagel van de patiënt, waarbij hij extra foto ‘ s nam.

de beelden met betrekking tot de bezoeken in week 24 en 48, met de omtrek van het zieke gebied getekend door de lokale onderzoeker, werden beoordeeld door de geblindeerde beoordelaar.

statistische Analyses

een steekproef van 120 patiënten (60 patiënten per groep) werd noodzakelijk geacht om een verschil van 14% in succespercentage tussen de twee behandelingsgroepen te detecteren op basis van de resultaten van eerdere studies , waarbij P-3051 en amorolfine de werkzaamheidsparameter bereikten bij respectievelijk 80 en 66% van de patiënten. Uitgaande van een percentage mislukte screening van 30% van de patiënten met een negatieve schimmelcultuur, moesten ongeveer 160 patiënten worden geselecteerd voor screening. Statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van SAS ® 9.2 software (SAS Institute Inc., Cary, N. C., USA).

de significantieniveau was gelijk aan 5% voor alle tests en er werden geen aanpassingen gedaan voor meerdere tests.

de belangrijkste werkzaamheidsanalyse werd uitgevoerd op de ITT-populatie, d.w.z. op alle geïncludeerde en gerandomiseerde patiënten en degenen die ten minste één dosis van het onderzoeksgeneesmiddel hadden gekregen.

de Z-test werd gebruikt om het verschil tussen de twee behandelingen te beoordelen met betrekking tot het aandeel van het succes van de behandeling en het aandeel van volledig genezen gevallen in week 12, 24 en 48.

de veiligheidspopulatie werd gedefinieerd als alle patiënten gerandomiseerd en minstens één keer behandeld.

bijwerkingen waren gebaseerd op de veiligheidspopulatie. Ze werden gecodeerd met MedDRA versie 16, en de incidentiepercentages werden getabelleerd per voorkeursterm en per systeem / orgaanklasse per behandelingsgroep. De veiligheidsanalyse omvatte een tabellering van het type en de frequentie van alle AEs. De resultaten werden samengevat door hun relatie tot de onderzoeksgeneesmiddelen en door hun ernst (d.w.z. mild, matig of ernstig).

Aantal nodig om te behandelen analyse

het aantal nodig om te behandelen (NNT) is een epidemiologische maatregel die wordt gebruikt om de effectiviteit van gezondheidszorginterventie te beoordelen, meestal behandeling met een medicijn. De NNT is het gemiddelde aantal patiënten dat behandeld moet worden om één extra slechte uitkomst te voorkomen (d.w.z. het aantal patiënten dat behandeld moet worden om één voordeel te behalen in vergelijking met een controlegroep in een klinisch onderzoek). Het wordt gedefinieerd als het omgekeerde van de absolute risicoreductie (bedoeld als een manier om de grootte van een verschil tussen de werkzaamheid van twee behandelingen te meten), zoals beschreven in het milestone paper van Laupacis et al. . De NNT is nuttig als verschillende behandelingen voor dezelfde uitkomstmaat worden beoordeeld bij patiënten met vergelijkbare uitgangsomstandigheden en behandelingsduur . De ideale NNT is 1, waarbij iedereen verbetert met behandeling en niemand verbetert met controle. Hoe hoger de NNT, hoe minder effectief de behandeling.

de NNT-en de onderste/bovenste 95% – betrouwbaarheidsgrenzen worden gewoonlijk verkregen door de absolute risicoreductie van het actieve geneesmiddel versus placebo en de bijbehorende onderste/bovenste 95% – betrouwbaarheidsgrenzen om te keren.

resultaten

demografie en kenmerken bij aanvang

in totaal werden 154 patiënten gescreend en 120 patiënten gerandomiseerd naar één van de behandelingen. Alle patiënten waren Kaukasisch en er was een hoger percentage vrouwen in vergelijking met mannen. Beide groepen waren homogeen met betrekking tot geslacht, leeftijd en gewicht, evenals met betrekking tot het aantal aangetaste teennagels, causatieve pathogenen en het percentage van het geïnfecteerde doelnagelgebied. Dit komt overeen met een populatie van matige onychomycose. Baseline kenmerken van de onderzoekspopulatie en mycologische resultaten bij inclusie zijn samengevat in Tabel 1.

werkzaamheid

in Figuur 1 worden de waargenomen resultaten gerapporteerd voor het volledige genezingspercentage. Het aantal patiënten dat genas in week 48 was 21 (35,0%) in de P-3051 groep en slechts 7 (11,7%) in de amorolfine 5% Groep, resulterend in een zeer hoge statistische superioriteit (p < 0,001) in het voordeel van P-3051. In week 24 waren 9 patiënten (15,0%) in de P-3051 groep en 6 (10,0%) in de amorolfine 5% groep al genezen. Het verschil tussen de groepen was echter niet statistisch significant (p = 0,408) op dit tijdstip. De volledige genezing van nagelinfectie behandeld met P-3051 aan het einde van de behandeling is gedocumenteerd in Figuur 2.

Figuur 3 geeft de resultaten weer van de parameter succes van de behandeling: in week 48 werden 35 patiënten met succes behandeld (58,3%) in de P-3051 groep versus slechts 16 patiënten (26,7%) in de amorolfine 5% Groep (p < 0.001), resulterend in een zeer hoge statistische superioriteit van P-3051. In week 24 vertoonden 24 patiënten (40,0%) in de P-3051-groep en 16 (26,7%) in de amorolfine 5% – Groep een klinisch voordeel. Het verschil tussen de groepen was op dit tijdstip niet statistisch significant (p = 0,121).

de resultaten in week 48 toonden aan dat mycologische genezing werd waargenomen bij alle 60 patiënten (100,0%) in de P-3051-groep en bij 49 patiënten (81).7%) in de amorolfine 5% groep, met een zeer hoog statistisch significant effect (p < 0,001) in het voordeel van P-3051. Van de 11 (18,3%) mycologische mislukkingen in de amorolfine 5% – groep waren 8/47 (17%) dermatofyten en 3/11 (27%) Candida spp., terwijl schimmels werden uitgeroeid (2/2). De resultaten zijn weergegeven in Figuur 4.

deze resultaten zijn ook consistent met de twee parameters (Koh microscopie en cultuur) wanneer genomen afzonderlijk (gegevens niet getoond).

de resultaten in week 24 toonden aan dat mycologische genezing werd waargenomen bij 58 patiënten (96,7%) in de P-3051 groep en bij 52 (86,7%) in de amorolfine 5% groep: in dit geval was het verschil tussen de groepen statistisch significant (p < 0,05) in het voordeel van P-3051, ook in week 24.

veiligheid

geen van de patiënten in beide groepen had ernstige bijwerkingen, bijwerkingen met ernstige intensiteit, behandelingsgerelateerde bijwerkingen of bijwerkingen die leidden tot definitieve stopzetting van de behandeling. Eén patiënt (1.6%) in de P-3051 groep stopte de behandeling tijdelijk vanwege bijwerkingen, bestaande uit trauma aan de rechtervoet. Aangezien er bij geen enkele patiënt in beide groepen ernstige of aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen werden gemeld die leidden tot tijdelijke of definitieve stopzetting van de onderzoeksgeneesmiddelen, is het mogelijk om te bevestigen dat beide behandelingen goed werden verdragen zonder enige veiligheidsrisico.

NNT-analyse in pm1125

omdat PM1125 geen placebo-arm bevatte, werd een ‘veronderstelde’ schatting van het placebo-effect berekend aan de hand van gegevens verzameld uit vehiculumgecontroleerde studies (zonder P-3051) die in Tabel 2 zijn gerapporteerd . De gepoolde schatting van het genezingspercentage in de vehiculumgroep (2,11%), verkregen door de vijf studies te combineren, werd gebruikt als historische vehiculumcontrolegroep.

de NNTs die berekend zijn met volledige uithardingsgegevens worden weergegeven in Tabel 3. De NNT-gegevens tonen duidelijk aan dat P-3051 bijna 4 keer effectiever is dan amorolfine 5%. Met andere woorden, terwijl het noodzakelijk is om slechts 3 patiënten met P-3051 te behandelen om gemiddeld 1 kuur te krijgen, moet men 11 patiënten met amorolfine 5% behandelen om dezelfde klinische resultaten te verkrijgen. Bovendien wijst het non-overlapping 95% betrouwbaarheidsinterval op een statistisch significante superioriteit van P-3051 versus amorolfine 5%.

NNT-analyse in eerdere Europese RCT-onderzoeken

werd een verdere analyse uitgevoerd waarbij gegevens uit de centrale onderzoeken van Baran et al werden vergeleken. (P-3051 pivotal trial), Gupta et al. en Elewski et al. (amorolfine 5% als referentie, berekend met placebo van het testgeneesmiddel en Terbinafine nageloplossing). De nnts die zijn berekend aan de hand van volledige uithardingsgegevens uit pivotal studies worden weergegeven in Tabel 4.

de NNT-gegevens tonen duidelijk aan dat P-3051 bijna 6 keer effectiever is dan amorolfine 5% in complete cure. De non-overlapping 95% betrouwbaarheidsintervallen wijzen op een statistisch significante superioriteit van P-3051 versus amorolfine 5%. Bovendien lijkt P-3051 klinisch superieur in vergelijking met de standaard onoplosbare ciclopirox 8% formulering.

discussie

deze klinische studie vergeleek twee van de topische behandelingen die in Europa het meest worden gebruikt bij de behandeling van onychomycose, P-3051 (ciclopirox 8% nagel hydrolacquer) en amorolfine 5%.

hoewel reeds bemoedigende resultaten waren verkregen in zowel in vitro als in vivo studies met behulp van HPCH-technologie, in termen van een betere actieve permeatie van P-3051 in vergelijking met amorolfine, ontbrak er nog een vergelijkend klinisch onderzoek tussen de twee verbindingen, en om deze reden is het uitgevoerd.

mycologische genezing werd gekozen als een objectief onafhankelijk eindpunt voor de evaluatie van antischimmelmiddelen . In deze klinische studie, is een groot spectrum van nagel pathogenen behandeld, onthullend een gelijkaardig effect zowel van P-3051 als van amorolfine 5% op mycologische bevindingen tot de 24e week van behandeling. In de volgende 6 maanden van behandeling, steeg de schimmeldodende activiteit van P-3051 tot 100%, in termen van omzetting in negatieve cultuur en Koh-microscopieanalyse, die de schimmeldodende activiteit van P-3051 bevestigen, zoals reeds door Baran et al. .Aan de andere kant had amorolfine 5% het maximale effect na 24 weken, maar verrassend genoeg nam de antischimmelactiviteit af na 48 weken behandeling.

dit probleem wordt verklaard door het voorkomen van stammen die resistent zijn tegen amorolfine 5% en het bekende gebrek aan tolerantie of resistentie van schimmels tegen ciclopirox, waarschijnlijk als gevolg van de vele werkingsmechanismen ervan; dit feit kan bijdragen tot de vermindering van het terugvalpercentage in de P-3051-groep in vergelijking met de amorolfine 5%-Groep, als gevolg van de mogelijke selectie van geneesmiddelresistente stammen in het laatste geval.

na een 48 weken durende behandeling vertoonde zelfs de klinische werkzaamheid van amorolfine 5% een bescheiden verbetering in vergelijking met de resultaten verkregen na 6 maanden behandeling. Deze bevinding is in tegenstelling tot de aanbevelingen van deskundigen, wat suggereert dat de duur van de behandeling met actuele geneesmiddelen bij milde tot matige onychomycose niet minder dan 1 jaar mag zijn. Er werd zelfs gesuggereerd dat een verlenging van de duur van de behandeling tot 18 maanden een betere klinische uitkomst zou kunnen produceren die ware nagelpathologie weerspiegelt .

in onze ervaring leken de verdere klinische voordelen die verwacht werden in de volgende 24 weken behandeling en gerelateerd aan de normale groei van de nagel bijna nul te zijn, vanwege het mogelijke optreden van recidieven of resistentie.

in deze studie is de werkzaamheid van amorolfine 5% nagellak (met een volledig genezingspercentage van ongeveer 12%) echter hoger dan de resultaten in de studie van Elewski et al. (waarbij het volledige genezingspercentage 0,96% was) en grotendeels in overeenstemming met de gegevens verkregen in de studie van Paul et al. (12.7%).

het werkzaamheidspercentage dat P-3051 in dit onderzoek ten opzichte van het vorige pivotale onderzoek liet zien, zou een verwijzing kunnen zijn naar een populatie bij baseline in termen van mildere nagelpathoge infecties.Het is daarom niet verwonderlijk dat hogere werkzaamheidspercentages werden gerapporteerd met criteria die minder restrictief zijn, maar zeker dichter bij de dagelijkse behandeling van de ziekte staan.

ten slotte zijn de resultaten verkregen in deze head-to-head studie tussen P-3051 en amorolfine 5% niet onverwacht. In feite wees de vergelijking van de NNT-analyse op een betere klinische werkzaamheid van P-3051 versus amorolfine 5%, variërend van 4 tot 6 keer.Zowel P-3051 als amorolfine 5% werden zeer goed verdragen, wat een uitstekend veiligheidsprofiel bevestigt.

conclusie

de resultaten van deze vergelijkende klinische studie versus 5% amorolfine en van de vorige cruciale studie versus de onoplosbare formulering van ciclopirox 8% leidden ertoe dat P-3051 werd beschouwd als het meest effectieve topische geneesmiddel voor de behandeling van lichte tot matige onychomycose.

de werkzaamheid, die verschilt van die van amorolfine 5%, wordt op lange termijn gehandhaafd door het goed gedocumenteerde vermogen van ciclopirox, dat geen schimmelresistentie induceert.

daarom moet P-3051 Voortaan worden beschouwd als de gouden standaard voor de topische behandeling van onychomycose.

erkenning

dit project werd gefinancierd door Polichem SA, dat de studie ontwierp en uitvoerde, de gegevens verzamelde, het gegevensbeheer, de gegevensanalyse en de interpretatie van de gegevens uitvoerde.

verklaring van ethiek

de studie werd beoordeeld en goedgekeurd door de relevante institutionele Beoordelingscommissies/onafhankelijke ethische commissies en werd uitgevoerd tussen februari 2012 en juni 2014 naar aanleiding van de goede klinische praktijken (CPMP/ICH/135/95), De Verklaring van Helsinki en de daaropvolgende wijzigingen daarvan, alsmede de nationale regelgeving.

Informatieverklaring

geen van de auteurs heeft banden met of is betrokken bij een organisatie of entiteit met enig financieel of niet-financieel belang (zoals persoonlijke of professionele relaties, banden, kennis of overtuigingen) met het onderwerp of de materialen die in het document worden besproken.

Auteur Contacten

Artikel / colofon

Copyright / Drug dosering / Disclaimer

Copyright: Alle rechten voorbehouden. Geen enkel deel van deze publicatie mag worden vertaald in andere talen, gereproduceerd of gebruikt in welke vorm of op welke wijze dan ook, elektronisch of mechanisch, met inbegrip van fotokopieën, opname, microscopie, of door een systeem voor het opslaan en ophalen van informatie, Zonder schriftelijke toestemming van de uitgever.
Geneesmiddeldosering: De auteurs en de uitgever hebben alles in het werk gesteld om ervoor te zorgen dat de selectie en dosering van geneesmiddelen die in deze tekst worden beschreven in overeenstemming zijn met de huidige aanbevelingen en praktijk op het moment van publicatie. Gezien het lopende onderzoek, de wijzigingen in de overheidsvoorschriften en de constante stroom van informatie met betrekking tot medicamenteuze therapie en medicijnreacties, wordt de lezer echter verzocht de bijsluiter voor elk geneesmiddel te controleren op eventuele veranderingen in indicaties en dosering en op toegevoegde waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen. Dit is vooral belangrijk wanneer het aanbevolen middel een nieuw en/of zelden gebruikt geneesmiddel is.Disclaimer: De verklaringen, meningen en gegevens in deze publicatie zijn uitsluitend die van de individuele auteurs en bijdragers en niet van de uitgevers en de uitgever(s). Het verschijnen van advertenties of/en productreferenties in de publicatie is geen garantie, goedkeuring of goedkeuring van de geadverteerde producten of diensten of van hun effectiviteit, kwaliteit of veiligheid. De uitgever en de redacteur(s) wijzen de verantwoordelijkheid af voor eventuele schade aan personen of goederen als gevolg van ideeën, methoden, instructies of producten waarnaar in de inhoud of advertenties wordt verwezen.