afbeelding: Artist ‘ s impression of chromothripsis. Bekijk meer
Credit: Spencer Phillips / EMBL-EBI
de onderzoekers van de Medische School van Harvard en EMBL-EBI hebben de grootste analyse over kankertypes van het nieuw ontdekte mutationele fenomeen chromothripsis uitgevoerd. Deze studie is de grootste in zijn soort tot nu toe, met whole-genome sequencing (WGS) gegevens van meer dan 2600 tumoren verspreid over 38 verschillende soorten kanker.
Chromothripsis
Chromothripsis, of ‘chromosoomversnippering’, is een mutationeel proces waarbij grote delen van een chromosoom massale herschikkingen ondergaan in een enkele catastrofale gebeurtenis. De chromosomale gebieden fragmenteren in kleinere stukken, herschikken, en voegen zich bij, leidend tot een nieuwe genoomconfiguratie.Een volledig inzicht in hoe deze veranderingen de evolutie van het genoom van kanker stimuleren en welke moleculaire mechanismen betrokken zijn bij hun generatie, zijn belangrijke stappen om de evolutie van het genoom van kanker te begrijpen.
dit onderzoek werd gepubliceerd in Nature Genetics als onderdeel van het Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (pcawg) project, een wereldwijde inspanning waarbij de internationale samenwerking van meer dan 1300 wetenschappers werd betrokken. In deze studie toonden de onderzoekers aan dat chromothripsisgebeurtenissen veel gemeenschappelijker zijn over vele soorten kanker dan eerder gedacht. Ze kunnen chromothripsis ook direct koppelen aan gemeenschappelijke kenmerken van het kankergenoom, waaronder oncogeenamplificatie (een toename van het aantal kopieën van een gen dat kanker kan veroorzaken) en het verlies van tumoronderdrukkers (genen die de celgroei en-deling reguleren).
Chromothripsisprevalentie bij kanker
” we hebben WGS-gegevens geïntegreerd van meer dan 2600 tumoren die meer dan 30 kankertypen omvatten,” zegt Isidro Cortés-Ciriano, groepsleider bij EMBL-EBI en een voormalig postdoctoraal onderzoeker aan de Harvard Medical School. “Hieruit ontdekten we dat chromothripsis gebeurtenissen en andere vormen van complexe genoom herschikkingen zijn doordringend over menselijke kanker, met frequenties meer dan 50% van de tumoren in sommige soorten kanker.”
door gebruik te maken van WGS-datasets kregen de onderzoekers een beter beeld van chromothripsisgebeurtenissen in het kankergenoom. De vorige studies die de rol van chromothripsis in kanker en de aangeboren ziekten bekijken gebruikten vaak lage-resolutiereeks-gebaseerde technologieën. Hier konden de onderzoekers aantonen dat de chromothripsisgebeurtenissen in kanker veel vaker voorkomen dan eerder geschat. Zij kenmerkten ook de patronen van massieve genoomwijzigingen over kankertypes, en bestudeerden de reparatiemechanismen van DNA betrokken bij hun generatie.
“deze studie is nog een demonstratie van de kracht van grootschalige whole-genome sequencing”, zegt Peter Park, hoogleraar Biomedische Informatica aan de Harvard Medical School en senior auteur van het artikel. “Het stelde ons in staat om de verbijsterende complexiteit van genoom-verbrijzelen in kanker genomen te onderzoeken en gemeenschappelijke kenmerken in honderden gevallen te karakteriseren.”
Chromothripsis en kankerprognose
” de ontdekkingen in dit project stellen ons in staat om beter te begrijpen hoe kanker ontstaat en evolueert, evenals de patronen van veranderingen in het DNA van menselijke tumoren,” zegt Cortés-Ciriano. “Sommige van deze veranderingen hebben sterke klinische implicaties en kunnen nieuwe wegen openen voor therapeutische ontwikkeling in de komende jaren.”
de onderzoekers tonen aan dat chromothripsis het tumorgenoom vormt, wat leidt tot verlies van tumorsuppressorgenen en amplificatie van oncogenen om kankerprogressie te stimuleren. Chromothripsis is geassocieerd met slechte prognose voor kankerpatiënten, maar de voortdurende studies als deze helpen ons om de invloed van chromothripsis en andere grootschalige genoomwijzigingen te begrijpen, en hoe zij voor kankerdiagnose in de toekomst kunnen worden gebruikt.
het Pan-Cancer project
het Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes project is een samenwerking waarbij meer dan 1300 wetenschappers en clinici uit 37 landen betrokken zijn. Het betrof een analyse van meer dan 2600 genomen van 38 verschillende tumortypen, waardoor een enorme bron van primaire kanker genomen werd gecreëerd. Dit was het uitgangspunt voor 16 werkgroepen om meerdere aspecten van kankerontwikkeling, veroorzaking, progressie en classificatie te bestuderen.