CHOP is een multifunctionele transcriptiefactor in de er stress response

Abstract

de accumulatie van ontvouwde eiwitten in het endoplasmatisch reticulum (ER) induceert er stress. Om er homeostase te herstellen, bezitten de cellen een hoogst specifiek er kwaliteit-controlesysteem genoemd de openvouwen eiwitrespons (UPR). Bij langdurige ER-stress of UPR-storing wordt apoptose-signalering geactiveerd. Deze er stress-veroorzaakte apoptosis is betrokken bij de pathogenese van verscheidene conformational ziekten. Ccaat-enhancer-bindende eiwit homologe eiwit (CHOP) wordt geïnduceerd door er stress en bemiddelt apoptose. Recente studies door de Gotoh-groep hebben aangetoond dat de chop-weg ook betrokken is bij er stress-geïnduceerde cytokineproductie in macrofagen. De multifunctionele rollen van CHOP in de er-spanningsreactie worden hieronder besproken.

endoplasmatische reticulum (ER) stress wordt veroorzaakt door vele fysiologische en pathofysiologische omstandigheden, waaronder glucosehongering, de misglycosylatie van glycoproteïnen, calciumgebrek uit het er lumen, verhoogde eiwitsynthese en-secretie en een falen in eiwitvouwen, – transport of-degradatie (1). In reactie op dergelijke voorwaarden, reageren de cellen aan er dysfunctie door een adaptieve die weg als er spanningsreactie wordt bekend die door drie types van er transmembrane receptoren wordt bemiddeld: eiwitkinase RNA-als er kinase (PERK), activerende transcriptiefactor 6 (ATF6) en inositol-vereist enzym 1 (IRE1) (Fig. 1). Onder niet-gestresste omstandigheden, worden alle drie de er-stressreceptoren in een inactieve staat gehouden door hun associatie met het er Chaperon immunoglobuline zwaar-kettingbindend eiwit (BiP; ook bekend als GRP78). Wanneer de ontvouwde proteã nen accumuleren, scheidt BiP van de receptoren, leidend tot hun activering en triggering de er-spanningsreactie (2). De er stressrespons bestaat uit drie belangrijke routes: (I) translationele verzwakking om de er-eiwitsynthese te moduleren via de perk-geïnduceerde fosforylatie van eIF2a; (ii) genexpressie om er luminale chaperonen te induceren, zoals BiP/GRP78 en GRP94, en andere componenten om de capaciteit voor eiwitvouwing te verhogen; en (iii) er-geassocieerde afbraak om ontvouwde eiwitten uit de ER te verwijderen. Indien de ER-stress echter aanhoudt of verergert, lijkt de er-stresssignalering over te schakelen van pro-overleving naar pro-apoptose (3-5). Er stress-geïnduceerde apoptose wordt ook gemedieerd door de drie bovengenoemde receptoren en is onlangs betrokken bij verschillende conformationele ziekten, waaronder neurodegeneratieve ziekten, ischemische ziekten en diabetes mellitus (5, 6).

de transcriptiefactor ccaat-enhancer-binding protein homologe protein (CHOP) werd voor het eerst gemeld als een molecuul betrokken bij er stress-geïnduceerde apoptose (4, 7). CHOP-expressie is laag onder niet-stressomstandigheden, maar de expressie neemt aanzienlijk toe in reactie op ER-stress door ire1 -, PERK-en ATF6-afhankelijke transcriptionele inductie. De activering van ATF4, die wordt geïnduceerd door de perk-gemedieerde fosforylering van eIF2a, wordt verondersteld een dominante rol te spelen in de inductie van CHOP in reactie op er-stress (8). De overexpressie van CHOP bevordert apoptose in verscheidene cellijnen, terwijl CHOP-deficiënte cellen tegen er spanning-veroorzaakte apoptose bestand zijn (4, 7). Daarom speelt CHOP een belangrijke rol in de inductie van apoptose. CHOP – / – muis experimenten tonen aan dat CHOP-gemedieerde apoptose bijdraagt aan de pathogenese van een aantal er stress-gerelateerde ziekten (9). Echter, precies hoe CHOP bemiddelt er stress-geïnduceerde apoptosis blijft controversieel. De downregulatie van Bcl-2 en de inductie van de BH3-only pro-apoptotische eiwitten Bim, Puma en Bax en DR5, een lid van de death-receptor eiwitfamilie, worden geacht bij te dragen aan CHOP-gemedieerde apoptosis (4, 7, 10, 11). Interessant, CHOP veroorzaakt ook de uitputting van cellulaire glutathion en verhoogt de productie van reactieve zuurstofspecies in ER (4, 7). CHOP induceert transcriptioneel ERO1a, die de reoxidatie van PDI katalyseert, resulterend in de productie van waterstofperoxide (12, 13) Zo, kan ERO1a een belangrijke mediator van apoptosis stroomafwaarts van CHOP zijn. De cellulaire calciumsignaalweg is ook betrokken bij er stress-geïnduceerde en CHOP-gemedieerde apoptose (14). De chop-geïnduceerde expressie van ERO1a activeert het er calcium release kanaal IP3R1 (15). Cytoplasmisch calcium dat van de er wordt vrijgegeven triggers apoptosis door de activering van CaMKII, uiteindelijk leidend tot de activering van stroomafwaartse apoptosiswegen. De weg ERO1a–IP3R1–CaMKII kan een hoofdas in CHOP-gemedieerde apoptose zijn.

Het is bekend dat de UPR betrokken is bij de pathogenese van ontsteking (bv. atherosclerose) (16). Recente publicaties hebben erop gewezen dat CHOP niet alleen in apoptose maar ook in ontstekingsreacties een belangrijke molecule is. De behandeling van muizen met lipopolysaccharide (LPS) activeert UPR en veroorzaakt de uitdrukking van CHOP mRNA in de long via nog onbekend mechanisme (17). LPS-geïnduceerde CHOP is cruciaal voor de inductie van caspase-11 (18) die een belangrijke rol speelt bij de verwerking van pro-IL-1β door caspase-1-activering (Fig. 1) (19). Bovendien wordt de door LPS geïnduceerde secretie van IL-1β bij CHOP-/− muizen afgezwakt (18). Deze bevindingen suggereren dat de er stress-CHOP route een cruciale rol speelt in de pathogenese van ontsteking door de inductie van caspase-11. Het blijft echter onduidelijk hoe toll-like receptor 4, de plasma membraanreceptor van LPS, de pro-survival er stressrespons bemiddelt, maar niet de pro-apoptose respons (Fig. 1). In hun rapport in J Biochem, Nakayama et al. (20) geef nieuw inzicht in het moleculaire mechanisme waardoor LPS het CHOP-gemedieerde proapoptose signaal remt. In macrofagen, wordt de inductie van CHOP door LPS vertraagd vergeleken met die door thapsigargin dat er spanning teweegbrengt door er luminal calciumopslag af te bouwen. Bovendien activeert LPS specifiek de ire1-XBP-1 weg, maar niet de perk-ATF4 weg, op vroege tijdpunten. Omdat aangenomen wordt dat de perk-ATF4-route dominant is in de inductie van CHOP in reactie op ER-stress, kan de tijdsverloop-afhankelijke, specifieke activering van IRE1 het lot van de cellen beïnvloeden, ongeacht of de UPR de ontstekingsreactie of apoptose in met LPS behandelde macrofagen bemiddelt. Verder onderzoek van dit mechanisme kan helpen bij de ontwikkeling van therapeutische benaderingen voor ontstekingsziekten en conformationele ziekten.

belangenconflict

geen aangegeven.

Abbreviations

Abbreviations
• ATF6

  activating transcription factor 6

• BiP

  immunoglobulin-binding protein

• CaMKII

  Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II

• C/EBP

  CCAAT-enhancer-binding protein

• CHOP

  C/EBP homologous protein

• ER

  endoplasmic reticulum

• ERAD

  ER is een verband degradatie

• ERO1a

  ER oxidoreductin 1α

• IP3R1

  inositol 1,4,5-receptor trisphosphate 1

• IRE1

  inositol-eigen-enzym 1

• lp ‘ s

  lipopolysaccharide

• PDI

  proteïne disulfide isomerase

• PERK

  PKR-als ER kinase

• PKR

  proteïne kinase RNA

• UPR

  ontvouwen eiwit reactie