Cholbam

klinische farmacologie

werkingsmechanisme

cholzuur is een primair galzuur, gesynthetiseerd uit cholesterol in de lever. Bij galzuursynthesestoornissen als gevolg van SEDs in de biosynthetische route, en bij PDs inclusief Zellweger spectrum stoornissen,leidt deficiëntie van primaire galzuren tot ongereguleerde accumulatie van intermediaat galzuren en cholestase. Galzuren vergemakkelijken vetvertering en absorptie door gemengde micellen te vormen en vergemakkelijken absorptie van AT-oplosbare vitamines in de darm.

endogene galzuren, waaronder cholzuur, versterken bilflow en leveren de fysiologische terugkoppelingsremming van de galzuursynthese.Het werkingsmechanisme van cholzuur is nog niet volledig vastgesteld; het is echter bekend dat cholzuur en zijn conjugaten endogene liganden zijn van de nucleaire receptor,farnesoid x receptor (FXR). FXR reguleert enzymen en transporters die betrokken zijn bij de galzuursynthese en in de enterohepatische circulatie om de galzuurhomeostase onder normale fysiologische omstandigheden te handhaven.

farmacokinetiek

oraal toegediend cholzuur is onderworpen aan dezelfde metabole route als endogeen cholzuur.

cholzuur wordt geabsorbeerd door passieve diffusie langs de lengte van het maagdarmkanaal. Eenmaal geabsorbeerd, komt cholzuur in de galzuurpool van het lichaam en ondergaat enterohepatische circulatie voornamelijk inconjugated vormen.

in de lever wordt cholzuur geconjugeerd met glycine ortaurine door galzuur-COA synthetase en galzuur-CoA: aminozuur Nacetyltransferase. Geconjugeerd cholzuur wordt actief afgescheiden in bilemainly door de gal zout Efflux pomp (BSEP), en dan vrijgegeven in de smallintestine, samen met andere componenten van gal.

geconjugeerd cholzuur wordt meestal opnieuw geabsorbeerd in het ileum, voornamelijk door het apicaal-natrium-afhankelijke-galzuurtransporteur, teruggeleid naar de drager door transporteiwitten waaronder natrium-taurocholaat cotransport polypeptide en organisch aniontransporteiwit en gaat een andere cyclus van enterohepaticcirculatie binnen. Elk geconjugeerd cholzuur dat niet in het ileum wordt geabsorbeerd, gaat over in de dikke darm, waar deconjugatie en 7-dehydroxylatie worden gemedieerd door bacteriën om cholzuur en deoxycholzuur te vormen, die opnieuw kunnen worden opgenomen in de dikke darm ofrexcreted in de ontlasting. Het verlies van cholzuur wordt gecompenseerd door de-novosynthese van cholzuren uit cholesterol om de galzuurpool in gezonde personen te behouden.

Diertoxicologie en/of farmacologie

in het pex2- / -muismodel van peroxisomale stoornissen, gevoed met een combinatie van cholzuur en ursodeoxycholzuurnormaliseerde C24 galzuurconcentraties in gal naar die van onbehandelde controledieren. Hoewel de groei slechts licht verbeterde, was er dichtbij volledige formalisatie van stoelvetgehalte, resolutie van steatorrhea, en verbeterde overleving. Galzuurvoeding verminderde het aantal cholestatische afzettingen in biladucten en verlichtte cholangitis, maar verergerde de mate van hepaticsteatosis en mitochondriale en cellulaire schade in de peroxisoom-deficientlivers van deze dieren.

klinische Studies

Galzuursynthesestoornissen als gevolg van enkelvoudige Enzymdefecten

de werkzaamheid van CHOLBAM bij doseringen van 10 tot 15 mg/kgper dag bij patiënten met SEDs werd beoordeeld in:

• onderzoek 1: een niet-gerandomiseerd, open-label, ongecontroleerd onderzoek bij 50 patiënten over een periode van 18 jaar.
• onderzoek 2: een uitbreidingsstudie met 12 nieuwe patiënten samen met 21 patiënten die doorrolden van studie 1 (N = 33 totaal). Gegevens over de werkzaamheid zijn beschikbaar voor 21 maanden behandeling.
• een gepubliceerde casusreeks van 15 patiënten.

de toelatingscriteria voor onderzoek 1 en 2 waren gebaseerd op abnormaal urinair galzuur door middel van snelle atoom bombardement ionisatie-massaspectrometrie (FAB-MS) analyse.

leverbiopten voor en na de behandeling werden uitgevoerd bij een beperkt aantal patiënten. Documentatie over therapietrouw,gelijktijdig toegediende geneesmiddelen en respons op de behandeling was onvolledig tijdens onderzoek1. Aanvullende interventies bij sommige patiënten omvatten suppletie met vetoplosbare vitamines, zoals voorgeschreven door de klinische tekenen en symptomen van de patiënt.

onderzoeken 1 en 2

gemiddeld waren de patiënten 4 jaar oud aan het begin van de behandeling met cholzuur (spreiding 3 weken tot 36 jaar). De meeste patiënten werden gemiddeld 310 weken (6 jaar) behandeld. De leeftijd van de patiënt aan het eind van de behandeling varieerde van 19 tot 36 jaar.

deze onderzoeken werden gedurende vele jaren uitgevoerd en gegevens zijn niet beschikbaar voor alle patiënten. Negenendertig patiënten in onderzoek 1 en vijf nieuwe patiënten in onderzoek 2 kregen ten minste één dosis CHOLBAM en beschikten over voldoende gegevens om de uitgangswaarde van de leverfunctie en de effecten van Cholbambehandeling te beoordelen. Er werd een responderanalyse uitgevoerd om de respons te bepalen totbehandeling met CHOLBAM.

de respons op CHOLBAMBEHANDELING werd beoordeeld aan de hand van de volgende laboratoriumcriteria:

1. alat-of ASAT-waarden verlaagd tot minder dan 50 E/L, of baselinewaarden verlaagd met 80%;
2. totale bilirubinewaarden verlaagd tot minder dan of gelijk aan 1 mg / dL; en
3. geen bewijs van cholestase op leverbiopsie;

en de volgende klinische criteria:

1. lichaam gewicht met 10% gestegen of stabiel op meer dan de 50e percentiel; en
2. overleving voor meer dan 3 jaar op behandeling of levend aan het einde van de Proef 2

CHOLBAM responders werden gedefinieerd als patiënten die ofwel:

1. voldaan aan ten minste twee laboratorium criteria en waren in leven bij de laatste follow-up; of
2. voldaan aan ten minste één laboratorium criterium, was toegenomen lichaamsgewicht en waren in leven bij de laatste follow-up.

in totaal waren 28 van de 44 patiënten (64%) responders. De uitsplitsing naar defect is als volgt:

Tabel 4: Reactie op CHOLBAM Behandeling door Type ofSingle Enzym Defect

Enkel Enzym Defect	Responders/Nummer Behandeld (%)
3β-HSD	22/37 (59%)
AKR1D1	3/4 (75%)
CTX	2/2 (100%)
AMACR	1/1 (100%)
CYP7A1	N/A*
Smith-Lemli-Opitz	N/A*
*N/A geeft aan dat er geen evalueerbare patiënten in het gebrek subgrouprepresented.

van de patiënten die op SED reageerden,voldeed 45% van de responders aan de twee klinische criteria plus 1 tot 3 laboratoriumcriteria en voldeed 55% aan de gewichtscriteria.

slechts zes patiënten hadden leverbiopten vóór en na de behandeling in Studie 1. Waar biopten beschikbaar waren, vertoonden biopten van voor de behandeling verschillende graden van ontsteking, bridging fibrose en reuzencelvorming. Biopten na de behandeling vertoonden over het algemeen verminderde of afwezige ontsteking en verminderde of afwezige reuzencelvorming. Fibrosis gebleven, maar geen vooruitgang.

het is moeilijk om de overleving op lange termijn te evalueren bij patiënten met SEDs omdat er weinig gegevens beschikbaar zijn over het natuurlijke verloop van de overleving die ter vergelijking kunnen worden gebruikt. 41 van de 62, of 67%, van de patiënten met SEDssurvived meer dan 3 jaar na inclusie in het onderzoek. Dertien van deze 41 patiënten, of 32%, waren “langdurig” overlevenden (spreiding van 10 tot 24 jaar behandeling).

vier patiënten in onderzoek 1 ondergingen een levertransplantatie, waaronder twee patiënten bij wie Akr1d1deficiëntie was vastgesteld, één met 3β – HSD-deficiëntie en één met CYP7A1-deficiëntie en twee patiënten in onderzoek 2, beide met AKR1D1.

CHOLBAM had geen effect opextrahepatische manifestaties van SEDs zoals neurologische symptomen.

Caseseries

een gepubliceerd rapport van een caseseries beschreef 15 patiënten met SEDs; dertien werden gediagnosticeerd met 3ß-HSD-deficiëntie en twee met AKR1D1-deficiëntie door massaspectrometrie en sequentiebepaling. Alle patiënten werden behandeld met cholzuur met een medianduratie van de behandeling van 12,4 jaar (spreiding 5,6 tot 15 jaar). De behandeling begon op een mediane leeftijd van 3,9 jaar (variërend van 0,3 tot 13,1 jaar). De gemiddelde dosis bij de start van cholzuurbehandeling was 13 mg/kg en de gemiddelde dosis bij de laatste follow-up was 6 mg / kg. Acht patiënten werden aanvankelijk behandeld met orale ursodeoxycholzuurvoor het krijgen van een diagnose van galzuursynthesedefect, waarna ze werden overgeschakeld op cholzuur. De eerste tekenen en symptomen waren geelzucht, hepatosplenomegalie, steatorroe, of symptomen die verband hielden met een tekort aan een vetoplosbare vitamine (K, D of E).

van de 8 patiënten die initieel sursodeoxycholzuur kregen, demonstreerden de zes patiënten met 3β-HSD deficiëntie een lichte klinische verbetering. Na behandeling met cholzuur verdwenen alle patiënten hun reeds bestaande geelzucht en steatorroe, en op één na verdwenen alle patiënten hepatosplenomegalie. Gewicht en hoogte verbeterden en de seksuele rijping vorderde normaal bij alle patiënten. Leverbiopten werden uitgevoerd bij 14 patiënten na minstens 5 jaar behandeling met cholzuur en alle patiënten vertoonden een verdwijning van cholestase. Bij één patiënt met 3ß-HSD-deficiëntie, galzuuranalyse tijdens cholzuurtherapie toonde verrijking van de gal met cholzuur.

Peroxisomale stoornissen inclusief Zellweger spectrumstoornissen

de werkzaamheid van CHOLBAM Ata-dosering van 10 tot 15 mg/kg per dag bij patiënten met PDs inclusief zellwegerspectrumstoornissen werd beoordeeld bij patiënten in dezelfde onderzoeken die insectie 14.1 beschreven.

• studie 1 behandelde 29 patiënten met PDs gedurende een periode van 18 jaar.
• onderzoek 2 behandelde 2 nieuwe patiënten samen met 10 patiënten die doorrolden van onderzoek 1 (n=12 totaal). Gegevens over de werkzaamheid zijn beschikbaar uit onderzoek 2 voor 21 maanden behandeling.
• aanvullende werkzaamheidsgegevens werden verkregen uit gepubliceerde case reports van 3 patiënten.

de criteria voor inschrijving in de onderzoeken 1 en 2 waren gebaseerd op een analyse van abnormale galzuren in de urine door snelle ionisatie van Atombardement-massaspectrometrie (FAB-MS) en een neurologisch onderzoek. De meeste patiënten kregen gelijktijdig DHA (docosahexaeenzuur) en vitamine A, D, E en K. documentatie over therapietrouw, gelijktijdig toegediende geneesmiddelen en reactie op de behandeling was onvolledig tijdens onderzoek 1.

onderzoek 1 en 2

de meerderheid van de patiënten (80%,25/31) was jonger dan 2 jaar aan het begin van de CHOLBAM-behandeling (spreiding 3 weken tot 10 jaar). De meerderheid van de patiënten werd gemiddeld 254 weken (4,8 jaar) behandeld.

er waren voldoende gegevens beschikbaar om de uitgangswaarde van de leverfunctie en de effecten van CHOLBAMBEHANDELING te beoordelen bij 23 patiënten in onderzoek 1 en bij één nieuwe patiënt in onderzoek 2. Er werd een responderanalyse uitgevoerd bij de patiënten die ten minste één dosis CHOLBAM hadden gekregen en over voldoende gegevens beschikten om de leverfunctiestoornis bij baseline te beoordelen.

Reactie op CHOLBAM treatmentwas beoordeeld door de volgende laboratorium criteria:

1. ALT-of AST-waarden gedaald tot minder dan 50 U/L, of baseline niveaus verminderd met 80%;
2. totaal bilirubine waarden kleiner dan of gelijk aan 1 mg/dL; en
3. geen bewijs van cholestase op leverbiopsie;

en de volgende klinische criteria:

1. lichaam gewicht met 10% gestegen of stabiel op meer dan de 50e percentiel; en
2. overleving voor meer dan 3 jaar op behandeling of levend aan het einde van de Proef 2

CHOLBAM responders werden gedefinieerd als patiënten die ofwel:

1. voldaan aan ten minste twee laboratorium criteria en waren in leven bij de laatste follow-up; of
2. voldaan aan ten minste één laboratorium criterium, was toegenomen lichaamsgewicht en waren in leven bij de laatste follow-up.

in totaal waren 11 van de 24 patiënten (46%) responders. De indeling naar wanorde is als volgt:

Tabel 5: Response to CHOLBAMTreatment by Type of Peroxisomal Disorders including Zellweger SpectrumDisorders

Peroxisomal Disorder	Responders/Number Treated (%)
Neonatal Adrenoleukodystropyhy	3/6 (50%)
Generalized Peroxisomal Disorder	1/1 (100%)
Refsum Disease	3/4 (75%)
Zellweger Syndrome	3/8 (38%)
Peroxisomal Disorder, Type Unknown	1/5 (20%)

van de responsieve patiënten met PDS voldeed 38% van de responders aan de twee klinische criteria plus 1 tot 3 laboratoriumcriteria en 63% voldeed aan de gewichtscriteria. Er waren geen PD-patiënten die een levertransplantatie ondergingen.

aan de hand van de gepresenteerde gegevens kon geen bewijs worden geleverd van een verbetering ten opzichte van die welke bij historische controles werd waargenomen. In totaal overleefden 13 van de 31, of 42%, van de patiënten meer dan 3 jaar vanaf het moment van inclusie in het onderzoek. Acht van deze 13 patiënten, of 62% waren”subchronische” overlevenden (spreiding van 10 tot 17 jaar behandeling).

negen patiënten hadden zowel pre-als post-behandeling leverbiopten. Eén patiënt vertoonde verbetering in histologie,terwijl de meerderheid van de patiënten onveranderd bleef. Twee patiënten vertoonden een verslechterende histologie, die consistent was met een verslechtering van andere leverlaboratoriumparameters (bilirubine, serumtransaminasewaarden).

CHOLBAM had geen effect opextrahepatische manifestaties van PDs, waaronder Zellweger-spectrumstoornissen, zoals neurologische symptomen.

Eén patiënt die geen colestase had op leverbiopsie vóór de behandeling, ontwikkelde cholestase na behandeling met CHOLBAM en overleed vervolgens.

casusrapporten

In casusrapporten uit de literatuur werd een 6 maanden oude patiënt met het Zellweger-syndroom behandeld met een combinatie van cholzuur en chenodeoxycholzuur genormaliseerd van serumtransaminasen en bilirubine, verbetering van de leverhistologie, verminderde serum en urinaire atypische galzuur tussenproducten, en verbetering van de insteatorrhea en groei. Twee patiënten met het syndroom van Zellweger die met oralbile zuren werden behandeld, vertoonden verlaagde serumtransaminasen.