Endosomale verzuring en autofagier
Chloroquine is een lysosomotroop middel dat historisch werd ontwikkeld als een anti-malariabehandeling. Nochtans, is het een wijd gebruikte inhibitor voor het bestuderen van autophagy en de rol van endosomal verzuring in cellulaire processen (d.w.z. intracellular TLR het signaleren) geworden. Als zwakke base verspreidt chloroquine passief in de zure compartimenten van de cel, met inbegrip van endosomen, golgiblaasjes, en lysosomen, waar het geprotoneerd wordt, het gevangen binnen de organelle. Deze accumulatie van chloroquine leidt tot een verhoging van de pH van het compartiment en de remming van verschillende enzymen die een zure pH nodig hebben voor een goede werking. Zo voorkomt chloroquine rijping en fusie van endosomen en lysosomen .
Chloroquine heeft een uitgebreid scala aan biologische effecten en vanwege zijn goed bestudeerde toxiciteitsprofiel is het een van de enige autofagische remmers die zijn goedgekeurd voor gebruik in de kliniek. Chloroquine belemmert de replicatie van verschillende virussen, waaronder leden van flavivirussen, retrovirussen en coronavirussen, door remming van de noodzakelijke endosoomverzuring bij endosomaal gemedieerde virale binnenkomst en handel in blaasjes in de latere stadia van infectie (d.w.z. via de er-Golgi en exocytose uit de cel) . Bovendien vermindert de accumulatie van chloroquine in lymfocyten en macrofagen de productie van pro-inflammatoire cytokines, in het bijzonder TNF-α, en resulteert dit in ontstekingsremmende eigenschappen . Zo wordt chloroquine routinematig gebruikt in de kliniek voor ontstekingsaandoeningen zoals reumatoïde artritis (RA) en systemische lupus erythematosus (SLE) . Tot slot is aangetoond dat de modulatie van autofagie door chloroquine potentieel heeft in het vertragen van het begin en/of het verbeteren van therapieën voor verschillende pathologieën zoals kanker, chronische obstructieve longziekte (COPD), en ontstekingsziekten. In het bijzonder is in vitro en in vivo aangetoond dat chloroquine een schadelijk effect heeft op de basale autofagische flux door het verminderen van autofagosoom-lysosoomfusie als gevolg van een verminderde functie van essentiële hydrolasen .
Chloroquine verstrekt door InvivoGen is uitsluitend bestemd voor onderzoek.
belangrijkste kenmerken van Chloroquine:
- uitgebreid gebruikt in de literatuur als endosomale verzuring en autofagieremmer
- remmende functie gevalideerd in cellulaire assays
- zeer zuiver (> 98%) en afwezigheid van bacteriële contaminatie is bevestigd
covid-19-gerelateerd onderzoek
Coronavirussen, zoals SARS-CoV en vermoedelijk SARS-CoV-2, komen in endosomen in de gastheercel terecht en gaan er door. Het richten van endosomale verzuring en intracellulaire handel met chloroquine is een van de strategieën om SARS-CoV-2 infectie te beperken.
1. Ducharme, J. & Farinotti, R. 1996. Klinische farmacokinetiek en metabolisme van chloroquine. Focus op recente ontwikkelingen. Clin Farmacokinet 31, 257-274.
2. Savarino, A. et al. 2003. Effecten van chloroquine op virale infecties: een oud medicijn tegen ziekten van vandaag? Lancet Infecteert Dis 3, 722-727.
3. Wang, M. et al. 2020. Remdesivir en chloroquine remmen effectief het recent verschenen nieuwe coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cel Res 30, 269-271.
4. Al-Bari, M. A. 2015. Chloroquine analogen in drug discovery: nieuwe gebruiksrichtingen, werkingsmechanismen en toxische manifestaties van malaria tot diverse ziekten. J Antimicrob Chemotheral 70, 1608-1621.
naar boven