klinische farmacologie
bij therapeutische doses onderdrukt Chenodiol de hepatische synthese van zowel cholesterol als cholzuur, waarbij dit laatste en zijn metaboliet, deoxycholzuur, geleidelijk worden vervangen in een geëxpandeerde galzuurpool. Deze acties dragen bij tot galair cholesterol desaturatie en geleidelijke ontbinding van radiolucente cholesterol galstenen in de aanwezigheid van een galblaas gevisualiseerd door orale cholecystografie. Chenodiol heeft geen effect op radiopake (verkalkte) galstenen of op radiolucente galpigmentstenen.
Chenodiol wordt goed geabsorbeerd uit de dunne darm en opgenomen door de lever, waar het wordt omgezet in zijn taurine-en glycineconjugaten en uitgescheiden in de gal. Ten gevolge van 60% tot 80% first-pass hepatische klaring, bevindt de body pool van Chenodiol zich voornamelijk in de enterohepatische circulatie; serum en urine galzuurspiegels worden niet significant beïnvloed tijdens Chenodiol therapie.
bij steady-state ontsnapt een hoeveelheid Chenodiol in de buurt van de dagelijkse dosis naar het colon en wordt door bacteriële werking omgezet in lithocholzuur. Ongeveer 80% van het lithocholaat wordt uitgescheiden in de ontlasting; de rest wordt geabsorbeerd en omgezet in de lever tot zijn slecht geabsorbeerd sulfolithocholyl conjugaten. Tijdens chenodioltherapie is er slechts een geringe toename van biliaire lithocholaat, terwijl fecale galzuren drie – tot viervoudig worden verhoogd.
Chenodiol is ondubbelzinnig hepatotoxisch bij veel diersoorten, waaronder submenselijke primaten in doses die dicht bij de dosis voor de mens liggen. Hoewel de theoretische oorzaak de metaboliet, lithocholic zuur, een gevestigde hepatotoxine is, en de mens een efficiënt mechanisme voor het sulferen en elimineren van deze stof heeft, is er enig bewijs dat de aangetoonde hepatotoxiciteit gedeeltelijk aan Chenodiol per se wordt toe te schrijven. De hepatotoxiciteit van lithocholzuur wordt biochemisch en morfologisch gekarakteriseerd als cholestatisch.De mens heeft de capaciteit om sulfaatconjugaten van lithocholzuur te vormen. Variatie in deze capaciteit onder individuen is niet goed vastgesteld en een recent gepubliceerd rapport suggereert dat patiënten die door Chenodiol geïnduceerde serumaminotransferaseverhogingen ontwikkelen, slechte sulfatoren van lithocholzuur zijn (zie bijwerkingen en waarschuwingen).
algemene klinische resultaten: zowel de desaturatie van gal als de klinische oplossing van cholesterolgalstenen zijn dosisafhankelijk. In de National Cooperative Gallstone Study (NCGS) onder 305 patiënten in elke behandelingsgroep werden placebo-en Chenodioldoseringen van 375 mg en 750 mg per dag geassocieerd met volledige steenoplossing bij respectievelijk 0,8%, 5,2% en 13,5% van de deelnemende proefpersonen gedurende 24 maanden behandeling. Ongecontroleerde klinische studies met behulp van hogere doses dan die gebruikt in de NCGS hebben aangetoond volledige oplossingspercentages van 28% tot 38% van de deelnemende patiënten ontvangen lichaamsgewicht doses van 13 tot 16 mg / kg / dag voor maximaal 24 maanden. In een prospectieve studie waarbij 15 mg/kg/dag werd gebruikt, bereikte 31% van de patiënten met een chirurgisch risico die langer dan zes maanden werden behandeld (n = 86) volledige bevestigde oplossingen.
waargenomen oplossingssnelheden van steen bereikt met Chenodiolbehandeling zijn hoger in subgroepen met bepaalde eigenschappen van voorbehandeling. Bij de NCGS, patiënten met kleine (minder dan 15 mm in diameter) radiolucente Stenen, was de waargenomen snelheid van volledige oplossing ongeveer 20% op 750 mg/dag. In de ongecontroleerde trails met doses Chenodiol van 13 tot 16 mg/kg/dag varieerde de mate van volledige oplossing voor kleine radiolucente stenen van 42% tot 60%. Zelfs hogere oplossingssnelheden zijn waargenomen bij patiënten met kleine drijvende stenen. (Zie Floatable versus Nonfloatable Stones hieronder). Sommige patiënten met obesitas en incidentele patiënten met een normaal gewicht bereiken om onbekende redenen zelfs geen galdesverzadiging bij doses Chenodiol tot 19 mg/kg/dag. Hoewel de oplossing over het algemeen hoger is bij een verhoogde dosis Chenodiol, gaan te lage doses gepaard met een verhoogd percentage cholecystectomie (zie bijwerkingen).
stenen zijn binnen vijf jaar opnieuw opgetreden bij ongeveer 50% van de patiënten na volledig bevestigde oplossingen. Hoewel herbehandeling met Chenodiol succesvol is gebleken in het oplossen van enkele nieuw gevormde stenen, zijn de indicaties voor en de veiligheid van herbehandeling niet goed gedefinieerd. Serumaminotransferaseverhogingen en diarree zijn opmerkelijk in alle klinische onderzoeken en zijn dosisgerelateerd (zie bijwerkingen en Waarschuwingssecties voor volledige informatie).
Floatable versus Nonfloatable Stones: een belangrijke bevinding in klinische studies was een verschil tussen floatable en nonfloatable stones, met betrekking tot zowel de natuurlijke historie als de respons op Chenodiol. Gedurende de twee jaar durende cursus van de National Cooperative Gallstone Study (NCGS) hadden met placebo behandelde patiënten met drijvende stenen (n = 47) significant hogere percentages van galpijn en cholecystectomie dan patiënten met niet-beweegbare stenen (n = 258) (respectievelijk 47% versus 27% en 19% versus 4%). Behandeling met Chenodiol (750 mg/dag) in vergelijking met placebo werd geassocieerd met een significante vermindering van zowel galpijn als cholecystectomie in de groep met drijvende stenen (respectievelijk 27% versus 47% en 1,5% versus 19%). In een ongecontroleerd klinisch onderzoek waarbij 15 mg/kg/dag werd gebruikt, had 70% van de patiënten met kleine (minder dan 15 mm) drijvende stenen (n = 10) een volledig bevestigde oplossing.
bij de NCGS bij patiënten met niet-beweegbare stenen veroorzaakte Chenodiol geen vermindering van galpijn en vertoonde het een neiging om het cholecystectomie-percentage te verhogen (8% versus 4%). Deze bevinding was meer uitgesproken bij doses Chenodiol van minder dan 10 mg/kg. De subgroep van patiënten met niet-beweegbare stenen en een voorgeschiedenis van galpijn had de hoogste percentages van cholecystectomie en aminotransferaseverhogingen tijdens behandeling met Chenodiol. Met uitzondering van de NCGS-subgroep met galpijn voorafgaand aan de behandeling, kwamen dosisgerelateerde aminotransferaseverhogingen en diarree met gelijke frequentie voor bij patiënten met floatable of nonfloatable stones. In het hierboven vermelde ongecontroleerde klinische onderzoek had 27% van de patiënten met niet-zwevende stenen (n = 59) volledig bevestigde oplossingen, waaronder 35% met kleine (minder dan 15 mm) (n= 40) en slechts 11% met grote niet-zwevende stenen (n= 19).
van de 916 patiënten die NCGS deelnamen, had 17,6% stenen in rechtop staande vorm (Horizontale Röntgenstraal) die zweven in de met kleurstof beladen gal tijdens orale cholecystografie met gebruik van iopaanzuur. Andere onderzoekers melden soortgelijke bevindingen. Zwevende stenen worden niet gedetecteerd door echografie in afwezigheid van kleurstof. Chemische analyse heeft aangetoond dat drijvende stenen in wezen pure cholesterol zijn.
andere radiografische en laboratoriumkenmerken: radiolucente stenen kunnen randen of centra van opaciteit hebben die calcificatie voorstellen. Pigmentstenen en gedeeltelijk verkalkte radiolucente stenen reageren niet op Chenodiol. Subtiele verkalking kan soms worden gedetecteerd in platte film X-stralen, zo niet duidelijk in het orale cholecystogram. Onder niet-zwevende stenen, cholesterol stenen zijn meer geschikt dan pigmentstenen glad oppervlak, minder dan 0,5 cm in diameter, en komen voor in aantallen minder dan 10. Naarmate het aantal stenen en het volume toenemen, neemt de kans op ontbinding binnen 24 maanden af. Hemolytische aandoeningen, chronisch alcoholisme, biliaire cirrose en bacteriële invasie van het galstelsel predisponeren pigment galsteenvorming. Pigmentstenen van primaire biliaire cirrose moeten worden vermoed bij patiënten met verhoogde alkalische fosfaten, vooral als er positieve anti-mitochondriale antilichamen aanwezig zijn. De aanwezigheid van microscopische cholesterolkristallen in aangezogen galblaas gal, en demonstratie van cholesterol super verzadiging door gal lipide analyse verhogen de kans dat de stenen zijn cholesterol stenen.
PATIËNTSELECTIE
evaluatie van het chirurgisch risico: chirurgie biedt het voordeel van onmiddellijke en permanente verwijdering van steen, maar brengt bij sommige patiënten een vrij hoog risico met zich mee. Ongeveer 5% van cholecystectomized patiënten hebben resterende symptomen of behouden gemeenschappelijke kanaal stenen. Het spectrum aan chirurgisch risico varieert als functie van leeftijd en de aanwezigheid van andere ziekten dan cholelithiasis. Hieronder wordt een overzicht gegeven van de resultaten van de nationale Halothaanstudie (Jama, 1968, 197:775-778): de studie omvatte 27.600 cholecystectomie.
mortaliteit per operatie (afgezwakte percentages met noemers gecorrigeerd tot één overlijden)
| * inclusief mensen met een goede gezondheid of matige systemische ziekte, met of zonder spoedoperatie. | |||
| ** ernstige of extreme systemische ziekte, met of zonder noodoperatie. | |||
|
patiënten met een laag risico* |
cholecystectomie |
cholecystectomie & gemeenschappelijke Kanaalverkenning |
|
|
Vrouwen |
0-49 jaren. |
||
|
50-69 jaren. |
|||
|
mannen |
0-49 jaren. |
||
|
50-69 jaren. |
|||
|
patiënten met een hoog risico** |
|||
|
Vrouwen |
0-49 jaren. |
||
|
50-69 jaren. |
|||
|
mannen |
0-49 jaren. |
||
|
50-69 jaren. |
|||
vrouwen in goede gezondheid, of met slechts matige systemische ziekte, jonger dan 49 jaar hebben het laagste percentage (0.054%); mannen in alle categorieën hebben een chirurgische mortaliteit tweemaal dat van vrouwen; gemeenschappelijke kanaalverkenning verviervoudigt de percentages in alle categorieën; de percentages stijgen met elk decennium van het leven en vertienvoudigd of meer in alle categorieën met ernstige of extreme systemische ziekte.
relatief jonge patiënten die behandeld moeten worden, kunnen beter behandeld worden door middel van een operatie dan met Chenodiol, omdat behandeling met Chenodiol, zelfs als het succesvol is, gepaard gaat met een hoge mate van recidief. De langetermijngevolgen van herhaalde kuren van Chenodiol in termen van levertoxiciteit, neoplasie en verhoogde cholesterolspiegels zijn niet bekend. Waakzaam wachten heeft het voordeel dat er nooit therapie nodig zal zijn. Voor patiënten met stille of minimaal symptomatische stenen, wordt het percentage van matige tot ernstige symptomen of galsteencomplicaties geschat op tussen 2% en 6% per jaar, wat leidt tot een cumulatief percentage van 7% en 27% in vijf jaar. Vermoedelijk is het percentage hoger voor patiënten die al symptomen hebben.