Chemonucleolyse met chondroïtinesulfaat ABC endolyase als een nieuwe minimaal invasieve behandeling voor patiënten met hernia lumbale tussenwervelschijf

Inleiding

het gebruik van chemonucleolyse als een minimaal invasieve behandeling voor cervicale en lumbale tussenwervelschijf herniatie (IDH) wordt al meer dan 50 jaar verwacht (1). Hoewel verschillende enzymen (trypsine, hyaluronidase, cathepsine G, chymotrypsine en calpain) zijn voorgesteld als therapeutische middelen (2-6), zijn slechts twee enzymen (chymopapain en collagenase) gebruikt in klinische settings (1,7). Onder hen, chymopapain werd geïntroduceerd in juli 1963 en werd veel gebruikt in Europa, Noord-Amerika en Australië (8-10). Na meldingen van ernstige bijwerkingen, waaronder fatale anafylaxie, bloedingen en neurologische complicaties (11-16), werd de productie van chymopapain (Chymodiactine, Smith Laboratories Inc., MN, USA) om niet-wetenschappelijke en commerciële redenen in 2002 beëindigd. De eerste klinische studie met collagenase (Nucleolysine) werd in 1981 gemeld (7). Vervolgens werd collagenase gemeld als minder schadelijk voor de ruggenmergzenuwwortels en perineurale weefsels, maar werd gemeld als minder klinisch effectief dan chymopapain (17). Ernstige bijwerkingen werden ook geassocieerd met dit enzym (cauda equina syndroom en hernia van de schijf als gevolg van “spijsvertering” van de annulus fibrosus) (8,18,19).Er werd een veiliger en effectiever chemonucleolysisenzym verwacht en aangezien chondroïtinesulfaat ABC endolyase veelbelovende resultaten heeft opgeleverd, is het eindelijk klaar om op de Japanse markt te worden geïntroduceerd.

chondroïtinesulfaat ABC endolyase

chondroïtinesulfaat ABC endolyase is een enzym dat de depolymerisatie van chondroïtinesulfaat katalyseert. Dit enzym splitst de β-1,4-galactosamine bindingen tussen n-acetylgalactosamine en ofwel D-glucuronzuur of L-iduronzuur. Bijgevolg, chondroïtinesulfaat ABC endolyase degradeert chondroïtine a sulfaat, chondroïtine B sulfaat, chondroïtine C sulfaat, en hyaluronzuurketens (figuur 1). Chondroïtinesulfaat wordt wijd verspreid in verscheidene zoogdierweefsels, met inbegrip van de nucleus pulposus( NP), huid, hoornvlies, been, en kraakbeen. Daarom is chondroitinesulfaat ABC endolyase een potentieel therapeutisch enzym voor IDH. Dit enzym geproduceerd door verschillende bacteriestammen is al onderzocht. Onder hen is chondroïtinesulfaat ABC endolyase van Proteus vulgaris het meest uitgebreid onderzocht voor klinische toepassing.

figuur 1 Schema van het mechanisme van chemonucleolyse met behulp van chondroïtinesulfaat ABC endolyase. NP, nucleus pulposus.

Proteus vulgaris chondroïtinesulfaat ABC endolyase werd eerst gezuiverd door Yamagata et al. in 1968 (20). De karakteristieke activiteit was beperkt tot de bovengenoemde zijketens, maar had geen invloed op keratansulfaat, heparine of heparansulfaat. Deze activiteit was specifieker dan die van andere enzymen (chymopapaïne en collagenase), die eerder voor chemonucleolyse werden gebruikt. Het gen van chondroïtinesulfaat ABC endolyase werd gekloond door Sato et al. in 1994, en het actieve enzym werd uitgedrukt in Escherichia coli (21). Hamai et al. uitgevoerd verdere zuivering van Proteus vulgaris chondroïtinesulfaat ABC endolyase uit de fractie van exolyase activiteit (13).

experimentele studies zijn uitgevoerd met diermodellen zoals hamsters, konijnen, varkens, honden en apen (12,22-27). Alle studies bevestigden dat chondroïtinesulfaat ABC endolyase duidelijk minder schadelijk was dan chymopapain voor de omringende weefsels, het zenuwstelsel en de vasculaire structuren. Zelfs met zijn selectieve en milde enzymatische effect, zijn verschillende klinische responsen verkregen in alle diermodellen. Bijvoorbeeld, Takahashi et al. gemeld gunstige uitkomst met chondroïtinesulfaat ABC endolyase bij 59 honden met symptomen en tekenen van cervicale, thoracale, en lumbale IDH (12). Zeven dagen na de injectie van dit enzym vertoonden 45 van de 48 honden verbeterde symptomen en tekenen. Niet alleen werden er geen bijwerkingen waargenomen, maar ook werd er geen recidief waargenomen bij negen honden die 14 tot 36 maanden na de injectie werden gevolgd.

klinische toepassingen

rekening houdend met deze resultaten werden fase 1-3 klinische studies uitgevoerd in Japan. Matsuyama et al. gerapporteerde resultaten van Fase 2-en fase 3-onderzoeken naar chemonucleolyse met chondroïtinesulfaat ABC endolyase voor de behandeling van lumbale IDH (klinische trial registration no.: NCT00634946) (11). In dit onderzoek kregen in totaal 194 patiënten drie verschillende doses chondroïtinesulfaat ABC endolyase (1,25, 2.5, of 5 E) of placebo injecties, en pijnintensiteit werd gemeten met behulp van een 100 mm visuele analoge schaal (VAS) (0 mm betekent “geen pijn” en 100 mm betekent “ergste pijn ooit ervaren”). De gemiddelde veranderingen in de ergste pijn in de benen vanaf baseline tot week 13 waren -31,7 mm (placebo), -46,7 mm (1,25 e), -41,1 mm (2,5 E) en -47,6 mm (5 E). De verschillen waren significant in week 13 in de 1,25 E (P=0,03) en 5 E groepen (P=0,01) vergeleken met die in de placebogroep. Geen enkele patiënt stierf of ontwikkelde anafylaxie of neurologische gevolgen. De dosis-respons verbetering van de ergste pijn in de benen in week 13 was niet significant (P=0,14). De auteurs stelden dus de aanbevolen klinische dosis van chondroïtinesulfaat ABC endolyase voor als 1.25 U. Chiba et al. rapporteerde de resultaten van Fase 3-studies over chemonucleolyse met chondroïtinesulfaat ABC endolyase voor lumbale IDH-behandeling (28). In dit onderzoek kregen 163 patiënten chondroïtinesulfaat ABC endolyase (1,25 U) of placebo-injecties en werd de pijnintensiteit gemeten met een VAS van 100 mm. De gemiddelde veranderingen in de ergste pijn in de benen vanaf baseline tot week 52 waren -42,3 mm (placebo) en -54.2 mm (chondroïtinesulfaat ABC endolyase). Het verschil was significant in week 52 in de chondroïtinesulfaat ABC endolyase groep (P=0,01) vergeleken met dat in de placebogroep. In de chondroïtinesulfaat ABC-endolyasegroep werden rugpijn, verandering van modisch type 1 en afname in schijfhoogte vaak gemeld zonder klinisch relevante gevolgen.In Japan werd chondroïtinesulfaat ABC endolyase (HERNICORE®, Seikagaku Corporation, Tokio, Japan) in augustus 2018 uitgebracht voor de behandeling van lumbale IDH. Om onverwachte bijwerkingen te voorkomen, werd de eerste afgifte alleen verstrekt aan ziekenhuizen met overvloedige ervaring in de behandeling van lumbale IDH. Bovendien was de indicatie beperkt tot bevatte IDHs (subligamenteuze extrusie), met uitzondering van uitsteeksel. Niet-ingehouden IDHs (transligamenteuze extrusie en sequestratie) werden uitgesloten van de indicatie vanwege het risico op enzymlekkage en het lage therapeutische effect bij sequestrated NP-fragment. Momenteel wordt chemonucleolyse met chondroïtinesulfaat ABC endolyase alleen gebruikt voor patiënten met radiculopathie die resistent zijn tegen conventionele conservatieve behandelingen.

injectieprocedures

patiënten werden zorgvuldig loggerold in de buikligging. Tijdens de procedure werd een fluoroscoop over het midden van de operatietafel geplaatst om de juiste naaldpositionering te garanderen (figuur 2A). In geval van beperkte fluoroscoopbeweging werd vaak het kantelen van het bekken gebruikt om de schijfruimte en de baan van de naald te bevestigen (vergelijkbaar met de laterale ligfiets). Na het markeren van de ingangspositie van de huid, werd de huid gedesinfecteerd en bedekt met een chirurgische doek. Onder lokale verdoving, 22-gauge spinale naald met stylet werd ingebracht in het centrum van de schijfruimte met behulp van een posterolaterale benadering van de andere kant van de radiculopathie (figuur 2B). De positie van de punt van de naald werd bevestigd met een posterolaterale fluoroscopische weergave tijdens het inbrengen. De uiteindelijke tip positie (het centrum van NP) werd bevestigd door zowel een anteroposterior en een lateraal fluoroscopisch zicht. Het gebruik van contrastmedium was tijdens het gehele proces verboden. Stylet werd uitgetrokken, en 1,25 U gevriesdroogd chondroitinesulfaat ABC endolyase opgelost in 1,2 mL zoutoplossing werd ingespoten. Om te reageren op onverwachte bijwerkingen zoals anafylaxie, werd voorafgaand aan de injectie een intraveneuze lijn vastgesteld en werd 30 minuten vóór de bovengenoemde procedures een antibioticum toegediend. De patiënten werden opgenomen op de injectiedag.

Figuur 2 injectieprocedures voor chondroïtinesulfaat ABC endolyase. (A) houding van de patiënt en fluoroscoop positionering; B) een spinale naald van 22 gauge wordt ingebracht via de posterolaterale benadering vanaf de andere kant van de radiculopathie; C) tijdens het inbrengen wordt de positie van de punt van de naald bevestigd door een posterolaterale fluoroscopische weergave; D) de uiteindelijke positie van de punt wordt bevestigd door een anteroposterior fluoroscopische weergave.

representatief geval

een representatief geval behandeld met chemonucleolyse met behulp van chondroïtinesulfaat ABC endolyase is weergegeven in Figuur 3. Deze 33-jarige man had last van pijn in het linkerbeen (L5 dermatoom) die 3 maanden voor het bezoek aan onze polikliniek was begonnen. Neurologisch onderzoek toonde geen duidelijke spierzwakte aan. Lumbale T2-gewogen magnetic resonance imaging (MRI) onthulde een centraal Type L4/5 lumbale IDH (figuur 3A). Beenpijn verlichting na chondroïtinesulfaat ABC endolyase injectie geleidelijk opgetreden over een periode van 2 weken en werd geassocieerd met nieuw ontwikkelde rugpijn. MRI uitgevoerd 2 maanden na de injectie bleek vermindering van de lumbale IDH (figuur 3B) evenals vermindering van de schijf hoogte. Brandner et al.’s disc index berekend op basis van preoperatieve en postoperatieve röntgenfoto’ s bleek dat de anterior Brandner et al.de disc index was gedaald van 0,375 naar 0,195 (29). Deze verandering was eerder gemeld algemeen verloop voor de chemonucleolyse. Klinisch klaagde de patiënt 3 maanden na de injectie over een nieuw ontwikkelde aanhoudende lumbago. Dit type lumbago was al gemeld in eerdere fase-onderzoeken (11,28). Aangezien de pijn kon worden gecontroleerd door medicatie, werd de patiënt waargenomen op een poliklinische basis.

Figuur 3 een representatief geval van chemonucleolyse met chondroïtinesulfaat ABC endolyase. Beelden van magnetische resonantie vóór de injectie (a,B) en na de injectie (D,E). Sagittale (A,D) en axiale (B,E) T2-gewogen magnetische resonantie beelden worden getoond. De röntgenfoto ‘ s vóór de injectie (C) en na de injectie (F) zijn ook zijdelings te zien. Merk op dat pre-injectie en post-injectie röntgenfoto ‘ s bleek verminderde schijf hoogte (pijlen) na chondroïtinesulfaat ABC endolyase injectie.

discussie

theoretisch lijkt chemonucleolyse de best mogelijke strategie voor de behandeling van cervicale en lumbale IDH. Hoewel twee enzymen (chymopapain en collagenase) eerder waren gebruikt in klinische omgevingen (1,7), werden ernstige bijwerkingen zoals anafylaxie, bloedingen en neurologische complicaties gemeld (11-16). Daarom werd Proteus vulgaris chondroïtinesulfaat ABC endolyase uitgebreid geanalyseerd vroeg in de experimentele studies voor zijn effect op neurale weefsels, bloedvaten, en andere omringende structuren (bijv., gele ligament en eindplaat) (12,22-27). Alle studies toonden aan dat chondroïtinesulfaat ABC endolyase aanzienlijk minder schade veroorzaakte dan chymopapain, behalve in NP en kraakbeen. Kato et al. microscopisch waargenomen veranderingen in het gewrichtskraakbeen na de injectie van chondroïtinesulfaat ABC endolyase (22,27). Zij vonden dat de veranderingen milder waren dan die waargenomen met chymopapain en dat het mogelijk was om chondrocyten na chondroïtinesulfaat ABC endolyase injectie te regenereren. Deze bevindingen werden zelfs waargenomen bij gebruik van 4 tot 8 maal de klinisch gebruikte dosis. Vanuit dit perspectief kan chondroïtinesulfaat ABC endolyase worden gedefinieerd als een matrix-specifiek enzym dat een normale NP-reproductie mogelijk maakt (22,24,27).

anderzijds hebben placebogecontroleerde studies bevestigd dat bijwerkingen optraden bij zeven patiënten in de chondroïtinesulfaat ABC endolyase groep gedurende 52 weken van observatie (abnormale leverfunctie, uitsteeksel tussen de wervels, pneumothorax, aambeien, uteriene leiomyoom, lumbale radiculopathie en rugpijn), maar al deze verdwenen of verbeterden (11,28).

de injectieprocedure speelt ook een belangrijke rol bij een veilige behandeling. Hoewel dierlijke modellen hebben aangetoond dat epidurale injectie van chondroïtinesulfaat ABC endolyase de omliggende weefsels niet verwond (22), lekkage naar de epidurale ruimte moet worden geminimaliseerd om ongewenste voorvallen te voorkomen. Daarom gebruikten we relatief fijne naalden (22 gauge), die werden ingebracht vanaf de andere kant van de radiculopathie. Verder werden niet-ingeperkte IDHs (transligamenteuze extrusie en sequestratie) uitgesloten van de indicatie om lekkage door scheuren op de annulus fibrosus te voorkomen. We hebben al ongeveer 30 patiënten behandeld met chondroïtinesulfaat ABC endolyase injectie, en er is geen bijwerking waargenomen. Om anaphylaxis bij de tweede injectie te verhinderen, verstrekken wij de patiënt van een certificaat verwijzend chondroitinesulfaat ABC endolyase injectie en waarschuwen de patiënt aan het risico van anaphylaxis.

conclusies

het gebruik van chondroïtinesulfaat ABC endolyase in chemonucleolyse is nog maar net begonnen. Eerdere studies en klinische studies hebben de veiligheid en effectiviteit ervan bij lumbale IDH-behandeling bevestigd. Verdere klinische ervaringen kunnen het meest geschikte IDH-type en patiëntprofiel voor deze behandeling verduidelijken. Uitbreiding van de indicatie voor cervicale hernia wordt ook verwacht in de nabije toekomst.

Dankbetuigingen

wij danken Seikagaku Corporation voor het leveren van een originele afbeelding voor de eerste illustratie. We danken ook het personeel van de operatiekamer voor hun technische hulp, de medewerkers van medische dossiers die hielpen met het verzamelen van patiëntgegevens en het personeel van de afdeling radiologie voor het opnemen van röntgenfoto ‘ s en MRI-gegevens. Dit werk werd mede mogelijk gemaakt door een beurs van de Iwai Medical Foundation.

voetnoot

belangenconflicten: de auteurs hebben geen belangenconflicten aan te geven.

1. Smith L. Enzyme Dissolution of the Nucleus Pulposus In Humans. JAMA 1964; 187: 137-40.
2. Dando PM, Morton DB, Buttle DJ, et al. Kwantitatieve beoordeling van humane proteïnasen als middelen voor chemonucleolyse. Spine 1988; 13: 188-92.
3. Takenaka Y, Revel M, Kahan A, et al. Experimenteel model van hernia ‘ s bij ratten voor de studie van nucleolytische geneesmiddelen. Spine (Phila Pa 1976) 1987; 12:556-60.
4. Wakita S, Shimizu K, Suzuki K, et al. Chemonucleolyse met calpain I bij konijnen. Spine 1993; 18: 159-64.
5. Kodama H, Shimizu K, Banno Y, et al. Remming van Calpain door cerebrospinale vloeistof en effecten van calpain op intrathecaal zenuwweefsel. Spine 2002; 27: 1077-81.
6. Antoniou J, Mwale F, Demers CN, et al. Kwantitatieve Magnetic Resonance Imaging van enzymatisch geïnduceerde degradatie van de Nucleus Pulposus van tussenwervelschijven. Spine 2006; 31: 1547-54.
7. Sussman BJ, Bromley JW, Gomez JC. Injectie van collagenase bij de behandeling van hernia lumbale schijf. Eerste klinische rapport. JAMA 1981; 245: 730-2.
8. Artigas J, Brock M, Mayer HM. Complicaties na chemonucleolyse met collagenase. J Neurosurg 1984; 61: 679-85.
9. Flanagan N, Smith L. klinische studies bij chemonucleolyse patiënten met tien tot twintig jaar follow-up evaluatie. Clin Orthop Relat Res 1986.15-7.
10. Tregonning GD, Transfeldt EE, McCulloch JA, et al. Chymopapain versus conventionele operatie voor lumbale hernia. 10-jaar resultaten van de behandeling. J Beengewricht Surg Br 1991; 73:481-6.
11. Matsuyama Y, Chiba K, Iwata H, et al. Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, dosisbepalend onderzoek van condoliase bij patiënten met lumbale hernia. J Neurochirurg: Spine 2018; 28: 499-511.
12. Takahashi T, Nakayama M, Chimura S, et al. Behandeling van Canine tussenwervelschijf verplaatsing met chondroitinase ABC. Spine 1997; 22: 1435-9; discussie 1446-7.
13. Hamai A, Hashimoto N, Mochizuki H, et al. Twee verschillende chondroïtinesulfaat ABC lyasen. Een endoeliminase die tetrasacchariden oplevert en een exoeliminase die bij voorkeur op oligosacchariden werkt. J Biol Chem 1997; 272: 9123-30.
14. Dyck P. paraplegie na chemonucleolyse. Een casusrapport en discussie over neurotoxiciteit. Spine 1985; 10: 359-62.
15. Buchman A, Wright RB, Wichter MD, et al. Hemorragische complicaties na de lumbale injectie van chymopapain. Neurochirurgie 1985; 16: 222-4.
16. Cusick JF, Ho KC, Schamberg JF. Subarachnoïdale bloeding na chymopapain chemonucleolyse. J Neurosurg 1987; 66: 775-8.
17. Zook BC, Kobrine AI. Effecten van collagenase en chymopapain op spinale zenuwen en tussenwervelschijven van Cynomolgus apen. J Neurosurg 1986; 64: 474-83.
18. Wintermantel E, Emde H, Loew F. Intradiscale collagenase for treatment of lumbar disc herniations. Een vergelijking van klinische resultaten en computertomografie follow-up. Acta Neurochir (Wien) 1985; 78: 98-104. Hedtmann A, Steffen R, Krämer J. Prospective comparative study of intradiscal high-dose and low-dose collagenase versus chymopapain. Spine 1987; 12: 388-92.
19. Yamagata T, Saito H, Habuchi O, et al. Zuivering en eigenschappen van bacteriële chondroitinases en chondrosulfatases. J Biol Chem 1968; 243: 1523-35.
20. Sato N, Shimada M, Nakajima H, et al. Klonen en expressie in Escherichia coli van het gen dat codeert voor Proteus vulgaris chondroïtine ABC lyase. Appl Microbiol Biotechnol 1994; 41: 39-46.
21. Kato F, Mimatsu K, Iwata H, et al. Vergelijking van weefselreactie met chondroitinase ABC en chymopapaïne bij konijnen als basis voor klinische toepassing bij chemonucleolyse. Clin Orthop Relat Res 1993.294-302.
22. Sugimura T, Kato F, Mimatsu K, et al. Experimentele chemonucleolyse met chondroitinase ABC bij apen. Spine 1996; 21: 161-5.
23. Chiba K, Masuda K, Andersson GB, et al. Matrix replenishment by intervertebral disc cells after chemonucleolysis in vitro with chondroitinase ABC and chymopapain. Spine J 2007;7:694-700.
24. Olmarker K, Danielsen N, Nannmark U, et al. Microvascular effects of chondroitinase ABC and chymopapain. An in vivo experimental study on hamsters and rabbits. Clin Orthop Relat Res 1990.274-9.
25. Olmarker K, Strömberg J, Blomquist J, et al. Chondroitinase ABC (pharmaceutical grade) for chemonucleolysis. Functionele en structurele evaluatie na lokale toepassing op intraspinale zenuwstructuren en bloedvaten. Spine 1996; 21: 1952-6.
26. Kato F, Iwata H, Mimatsu K, et al. Experimentele chemonucleolyse met chondroitinase ABC. Clin Orthop Relat Res 1990.301-8.
27. Chiba K, Matsuyama Y, Seo T, et al. Condoliase voor de behandeling van lumbale hernia: een gerandomiseerde gecontroleerde studie. Spine (Phila Pa 1976) 2018;43:E869-76.
28. Brandner ME. Normale waarden van de vertebrale lichaams-en tussenwervelschijf index bij volwassenen. The American journal of roentgenology, radium therapy, and nuclear medicine 1972; 114: 411-4.