4.02.4.1.3 multivariate statistische procesbesturing
de chemische reactoren en procesapparatuur in de farmaceutische industrie zijn in hoge mate uitgerust met een groot aantal sensoren, procesingenieurs en proceschemici worden geconfronteerd met de uitdaging om de complexiteit van meerdere bronnen, meerdere formaten en een ongekende stroom van informatie te verwerken. Digitale signalen van eenvoudige sensoren zoals temperatuur -, druk-of pH-sondes worden nu aangevuld met spectroscopisch signaal van PAT-systemen of directe analytische metingen van online chromatografische systemen.66,87–88 de farmaceutische industrie ondergaat een belangrijke digitale transformatie die nieuwe manieren van werken aandrijft, waarbij nieuwe geïntegreerde data-infrastructuur nodig is om complexere meet-en regelsystemen te ondersteunen. Om de investering in een dergelijke complexe geïntegreerde infrastructuur van sensoren en installatiebesturingssystemen te rechtvaardigen, is het belangrijk ervoor te zorgen dat effectieve methoden worden toegepast die de informatie van de sensoren omzetten in bruikbare output. Dergelijke methodologieën zullen een constante kwaliteit van het product en aanzienlijke financiële voordelen voor de productie-installatie die zal investeren in geavanceerde analytische oplossingen die overeenkomen met de kwaliteit van hun data-infrastructuur.Multivariate statistische procescontrole is een onderdeel van het ecosysteem van geavanceerde analytics en bestaat al meer dan twee decennia. Het biedt een effectieve aanpak om alle relevante sensorinformatie van een productielijn in te voeren in een wiskundig model dat het grote aantal individuele sensorsignalen projecteert in een gereduceerde dimensionaliteitsruimte (latente variabele ruimte). Dit vergemakkelijkt op zijn beurt de interpretatie van proces evolutie door ofwel te voldoen aan dat een nieuwe partij vordert zoals verwacht of het identificeren van afwijking van normaal gedrag dat kan leiden tot een proces drift naar product van slechte kwaliteit.
het concept van MSPC-modellen is eerder in dit artikel nader beschreven (sectie Multivariate Statistical Process Control (mspc) Systems). De nadruk zal daarom liggen op de toepassing van dergelijke gecontroleerde methoden om een recente trend in de farmaceutische industrie te ondersteunen, namelijk de overgang van batchproces naar continue productie van Actieve Farmaceutische Ingrediënten (API). Het uitvoeren van dergelijke chemische processen in een stroommodus heeft aanzienlijke vooruitgang geboekt in de afgelopen decennia 89-90 en vordert nu naar productieschaal.De integratie van meerdere chemische stappen in één continue verwerkingseenheid biedt een aantal belangrijke voordelen op het gebied van productievoetafdruk, vermindering van de inventaris van chemische tussenverbindingen en het wegnemen van risico ‘ s bij het opschalen van activiteiten.
vanwege het welomschreven mechanistische kader voor kinetica, massabalans en thermodynamica dat kan worden vertaald naar goed gecontroleerde apparatuur, wordt verwacht dat continue vervaardiging van farmaceutische ingrediënten consistent materiaal van hoge kwaliteit en consistentie zal produceren. Een dergelijk mechanistisch kader is een zeer solide ondersteuning voor procesontwikkeling en procesoptimalisatie. Het is echter belangrijk om te begrijpen dat niet alle procescondities of storingsmodi kunnen worden gemodelleerd uit eerste principe vergelijkingen en aanvulling van het mechanistische begrip—en de bijbehorende parametrische controle—door een bredere empirische monitoring oplossing zal aanzienlijk voordeel bieden om nieuwe storingsmodi of vroege tekenen van apparatuur storing te identificeren. MSPC is een bijzonder geschikte onder toezicht staande methodologie voor dergelijke taken vanwege zijn inherente vermogen om multidimensionale gegevensruimte te hanteren en subtiele variaties in een process signature te detecteren, inclusief veranderingen van de covariantie tussen procesvariabelen die zeer moeilijk te identificeren zouden zijn met behulp van een univariate benadering.
in hun artikel over “Advances in Continuous Active Pharmaceutical Ingredient (API) Manufacturing: Real-time Monitoring Using Multivariate Tools” Dumarey et al.92 presenteren een toepassing van PCA-gebaseerde multivariate modellering geïmplementeerd op een pilot schaal continu proces platform integratie van vijf opeenvolgende chemische stappen. In totaal werden 40 procesparameters van sensoren zoals temperatuur van de reactoren, temperatuur van de warmteoverdrachtsvloeistof, druk, debietmeting pompsnelheid maar ook geleidbaarheid gemeten op vijf posities over de lijn. Een PCA-model werd gebouwd over een 2 uur verwerkingsvenster waar het proces werd getoond onder controle te zijn, met een tijdresolutie van 20 s voor elke procesparameter. De auteurs benadrukten het feit dat het PCA-model een lage variantie van 10%, 4% en 3% voor de eerste drie PC ‘ s registreerde, wat wijst op een beperkt niveau van gestructureerde informatie over de 2 uur verwerkingstijd die wordt gebruikt om het model te bouwen. Dit wordt gerationaliseerd door het feit dat continue processen streng worden gecontroleerd en de variabiliteit in de tijd laag is, vooral over een kort 2 uur procesvenster, waar beperkte gemeenschappelijke oorzaak variabiliteit zou hebben plaatsgevonden. Er werd echter aangetoond dat de gestructureerde informatie over de drie PC ‘ s wetenschappelijk onderbouwd was, waarbij de verwachte clustering werd gepresenteerd in lijn met de verwachte interconnectivities van de procesvariabelen. Hoewel van dergelijke modellen wordt verwacht dat ze een laag niveau van gestructureerde informatie uit de trainingsset vastleggen, vertonen ze nog steeds gevoeligheid voor afwijkingen van de vastgelegde structuur van het model. Bovendien zullen nieuwe variabiliteitspatronen die niet door het model worden vastgelegd en die zich tijdens de monitoringfase kunnen voordoen, naar verwachting worden geïdentificeerd door de modeldiagnostiek (de T2-en Q-reststoffen van Hotelling), die kritische modeloutputs zijn om op te nemen in de monitoring-en diagnosefase van een dergelijke modelimplementatie.
het model werd gebruikt als een multivariate tool om potentiële procesafwijkingen in real-time te monitoren om inzicht te krijgen in problemen met procesafwijkingen of prestaties van apparatuur. Tijdens een van de ontwikkelingscampagnes gaven de modeldiagnostiek excursies aan vanuit hun vooraf gedefinieerde limieten (in het model residu aanvankelijk, enkele minuten later gevolgd door de T2 van de Hotelling). De basisoorzaak analyse werd direct uitgevoerd door het ondervragen van de model bijdragen die een toename van de snelheid van een van de pompen op de lijn. Omdat de impact op het debiet, dat wil zeggen de daadwerkelijke levering van de pomp, op dit punt niet zichtbaar was, werd er geen alarm geslagen. Merk op dat verwacht wordt dat het debiet dat door de pompen op een continu productiesysteem wordt geleverd direct gekoppeld is aan de productkwaliteit, aangezien variatie in het debiet van invloed zal zijn op de verblijftijd van het materiaal in de lijn en dus op de voltooiing van de reactie. Alarmen zouden meestal worden geïmplementeerd op het debiet vanwege de kriticiteit van de productkwaliteit. De pompuitval die in dit voorbeeld wordt vastgesteld, zou hebben geleid tot een continue verhoging van het pomptoerental om het door het procesrecept vastgestelde doeldebiet te behouden. Tegen de tijd dat de processtroom begint te worden beïnvloed, wordt verwacht dat de pomp volledig uitvalt of bijna volledig uitvalt, wat een direct effect heeft op de productkwaliteit en derhalve hoogstens een procesafwijking tot de afvalstroom veroorzaakt of mogelijk een verontreiniging van het in het ontvangende vat ingezamelde eindmateriaal met aanzienlijke financiële gevolgen voor de productie-installatie. Het hebben van zichtbaarheid van een dergelijke atypiciteit van de werking van de apparatuur bij het begin van het probleem biedt het engineeringteam kostbare tijd om het probleem van de apparatuur aan te pakken voordat het een directe impact heeft op de productkwaliteit. In dit voorbeeld is het redelijk om een gecontroleerde overgang naar een back-uppomp te verwachten, waarbij de processtroom over de lijn wordt gehandhaafd terwijl de hoofdpomp wordt gerepareerd.
Multivariate modellen die op tijdreeksgegevens worden gebruikt, bieden een relevante benadering om de complexiteit van de toenemende informatiestroom die door productie-installaties wordt gegenereerd, aan te pakken. De standaardbenadering die bestaat uit het focussen van de trending van kritische procesparameters (CPP) of het overlappen van een groot aantal individuele sensorinformatie op een controlekamer scherm is niet effectief in het vastleggen van onverwachte, speciale oorzaak procesvariaties. Hoewel er nog wat werk is om de rol van dergelijke modellen in de productcontrolestrategie te definiëren—meestal nog steeds gebaseerd op CPP—limieten en testen van het eindproduct-is het van essentieel belang om de juiste positionering te vinden die bruikbare stappen mogelijk maakt op basis van de informatie die door dergelijke modellen wordt gegenereerd zonder de last van volledige modelvalidatie die de toepassing van dergelijke technologie waarschijnlijk in gevaar zal brengen, zal vertragen en mogelijk zal verhinderen. Naarmate de digitalisering van de productiefaciliteiten doorgaat, moet MSPC een centrale rol spelen in het geavanceerde analytics-ecosysteem om de investering op een groot aantal meetsensoren te maximaliseren. Een dergelijke methode kan inderdaad de verwachte kwaliteit van het product garanderen en tegelijkertijd de operationele kosten verlagen die zo cruciaal zijn voor de managers van productie-installaties.