spier
in 2001 werd cerivastatine uit de markt genomen vanwege een hoge incidentie van rabdomyolyse en daarmee samenhangende sterfgevallen. Vandaag de dag weten we dat ernstige spiergerelateerde bijwerkingen met de statines die op de markt blijven zeldzaam zijn. Op basis van bevindingen uit 21 gerandomiseerde klinische onderzoeken die 180.000 persoonsjaren follow-up van statinetherapie of placebo opleverden, trad myopathie (spiersymptomen plus een toename in creatief kinase van ≥10 keer ULN) op bij 5 patiënten per 100.000 persoonsjaren en rabdomyolyse bij 1,6 patiënten per 100.000 persoonsjaren (voor placebo gecorrigeerde).De aers-database leverde een rapportagepercentage op van 0,3 tot 2,2 gevallen van myopathie en 0,3 tot 13,5 gevallen van rabdomyolyse per 1 miljoen statinevoorschriften.168 volgens een analyse van een grote database met claims voor administratieve managed-care, die het dichtst in de buurt komt van een schatting uit de praktijk van de omvang van dit probleem, traden 0,6 tot 1,2 gevallen van in het ziekenhuis opgenomen rabdomyolyse op per 10.000 persoonsjaren behandeling met een statine. Deze informatie wordt samengevat in Tabel 22-12. In deze analyse werd cerivastatine geassocieerd met een aantal meldingen van 8,4 gehospitaliseerde gevallen van rabdomyolyse per 10.000 personenjaren.Spiertoxiciteit met statines is een klasse-effect, maar er kunnen verschillen zijn in de mate van ernstige spiertoxiciteit voor verschillende statines. Bij de 19.768 patiënten die gedurende 5 jaar werden onderzocht, is behandeling met pravastatine niet in verband gebracht met een geval van rabdomyolyse.115, 170, 171 omgekeerd veroorzaakte simvastatine rabdomyolyse bij 0,1% van de 2265 patiënten die gedurende 2 jaar 80 mg simvastatine kregen in het A tot Z-onderzoek.De voorschrijfinformatie voor simvastatine meldt 0,5% myopathie/rabdomyolyse bij 80 mg per dag.
de meest voorkomende spiergerelateerde bijwerking bij statines is myalgia ‘ s, over het algemeen beschouwd als spierpijn, pijn of zwakte. In klinische onderzoeken zijn myalgia ‘ s, met of zonder CK-verhoging, gemeld bij ongeveer 3% tot 15% van de patiënten die een statinebehandeling kregen. Vaak zijn de meldingen van myalgia ‘ s met statines in klinische onderzoeken dezelfde of slechts iets meer dan de meldingen bij patiënten die placebo kregen.Ondanks het ontbreken van een sterke associatie met statinetherapie, is het optreden van myalgia ‘ s de meest voorkomende reden voor patiënten (of beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg) om de behandeling te staken.
het exacte mechanisme van skeletspiertoxiciteit geassocieerd met statines is onbekend, maar lijkt verband te houden met een onderbreking van de spierfunctie door statines, waarschijnlijk gerelateerd aan statines’ remming van HMG-CoA reductase. Statines beïnvloeden meestal type 2 (mitochondriale slechte) spiervezels. Dit stelt voor dat statins hun spiertoxiciteit door een actie op deze cellen kunnen uitdrukken. Een hypothese is dat statines het cholesterolgehalte van het sarcolemma (plasmamembraan) van skeletspiercellen verminderen, wat kan leiden tot instabiliteit of zelfs breuk van sommige spiercellen.88 een microarray van 14.500 goed-gekarakteriseerde genen in normale vrijwilligers die statinetherapie ontvangen en excentrieke (spier het beschadigen) oefening ondergaan heeft een up-verordening van genen van de ubiquitin proteasome weg getoond, die actief in eiwitdegradatie is.173 onlangs, identificeerde een genomewide scan van 85 proefpersonen met definitieve of beginnende myopathie en 90 controles, die allen 80 mg simvastatine per dag ontvingen, het rs4363657 single-nucleotide polymorfisme dat zich binnen SLCO1B1 op chromosoom 12 bevindt als een waarschijnlijke boosdoener van myopathie. SLCO1B1 codeert voor OATP1B1, het transporteiwit dat de opname door de lever van statines reguleert.173a dit rs4363657 polymorfisme komt in 15% van de bevolking voor. In die getroffen, statines zou niet worden opgenomen als vrij in hepatische weefsels, waardoor statine bloedspiegels. In patiënten met dit polymorfisme, zouden andere factoren die statinebloedniveaus verhogen, zoals gebruik van een hoge statinedosis en druginteractie die in normale metabolische degradatie van een statine interfereren, het risico van myotoxiciteit verhogen. In de toekomst kunnen we genotypering hebben om dit slco1b1 polymorfisme te detecteren en daardoor worden gewaarschuwd voor een verhoogd risico op myopathie bij onze statine-nemende patiënten. Tot die tijd is het belangrijk dat we de factoren herkennen en beperken die het risico op spiertoxiciteit verhogen (zie tabel 22-13).
sommige onderzoekers hebben gespeculeerd dat een daling in ubiquinonspiegels myotoxiciteit kan veroorzaken. Statines interfereren met de vorming van ubiquinon (ook wel co-enzym Q10 genoemd), een bijproduct van cholesterolsynthese (zie Fig. 22-2). Ubiquinone speelt een belangrijke rol in de cellulaire energietransductie van het mitochondriale elektronentransportsysteem, ondersteunt ATP-synthese in het mitochondriale binnenmembraan, en stabiliseert celmembranen, waardoor de cellulaire integriteit en functie worden behouden.
omdat ubiquinon wordt vervoerd in LDL-deeltjes, dalen de serumspiegels bij statinetherapie samen met LDL-cholesterol, waardoor deze maatregel een slechte indicator is van de effecten van statines op het spierenergiemetabolisme. Een betere maatstaf is de concentratie van CoQ10 in de skeletspiercel. In een recente studie werd melding gemaakt van een verlaging van de ubiquinonspiegels van spiercellen met simvastatine 80 mg maar niet met atorvastatine 40 mg, ondanks vergelijkbare verlagingen van de cholesterolspiegels, wat erop wijst dat dit effect geneesmiddel-en dosisafhankelijk kan zijn.Bij patiënten met de grootste afname van spier ubiquinonspiegels werd ook een afname van mitochondriale respiratoire keten enzym en citraatsynthase activiteit gemeld. Veel andere studies bij mensen die startdoses van statines toegediend kregen, hebben geen vermindering van CoQ10-spiegels in skeletspieren aangetoond. Studies bij dieren hebben ook inconsistente bevindingen opgeleverd.
er zijn tegenstrijdige resultaten over het nut van het toedienen van ubiquinon aan patiënten om spiergerelateerde symptomen te voorkomen of te behandelen. In een studie waarbij gedurende 2,5 jaar zeer hoge proefdoses lovastatine als kankerbehandeling werden gebruikt, verminderde suppletie met CoQ10 240 mg per dag de frequentie van myopathie niet in vergelijking met proefpersonen die dit supplement niet kregen.In een ander klein maar goed opgezet onderzoek werden statine-gebruikende patiënten met myalgie gerandomiseerd naar CoQ10 100 mg/dag of vitamine E 400 IE/dag. De pijnscores op een 10-punts visuele analoge schaal werden verminderd van gemiddeld 5,0 tot 3,0 met de CoQ10-suppletie, en de meeste patiënten hadden enige vermindering in hun pijnscore.Gezien de dubbelzinnige aard van deze gegevens kan CoQ10-deficiëntie niet worden toegeschreven als de oorzaak van statine-geassocieerde myopathie, noch ondersteunt het bewijs het gebruik van CoQ10 om myopathische symptomen te voorkomen. Niettemin zijn er geen bekende risico ‘ s verbonden aan CoQ10-suppletie, en daarom kan suppletie met 200 mg per dag worden geprobeerd bij patiënten die myalgie ontwikkelen en anders geen statinetherapie kunnen verdragen. Sommige patiënten kunnen baat hebben bij een placebo-effect.177
net als verhoogde levertransaminasespiegels lijkt spiertoxiciteit verband te houden met de bloedconcentratie van het statine en niet met de LDL–cholesterolverlagende werkzaamheid (Fig. 22-8). Risicofactoren voor het optreden van spiertoxiciteit zijn dus factoren die de statinespiegels in het bloed kunnen verhogen, zoals een hogere dosis, gevorderde leeftijd en broosheid, vrouwelijk geslacht, nierinsufficiëntie, leverdisfunctie, hypothyreoïdie en gelijktijdig gebruik van middelen met farmacokinetische interacties met statines, waaronder gemfibrozil en middelen die CYP3A4164, 178 remmen (tabel 22-13). Pravastatine is niet onderhevig aan cytochroom P450-metabolisme en kan daarom minder waarschijnlijk zijn dan andere statines om farmacokinetische interacties met cytochroom P450-remmers te hebben (bijv. verapamil, antischimmelmiddelen uit de azool).Aan de andere kant is pravastatine, net als andere statines, een substraat voor OATP dat transport over celwanden bemiddelt en gevoelig is voor interferentie door cyclosporine en andere geneesmiddelen die CYP3A4 remmen.180
Myotoxiciteit ligt op een continuum van ernst van milde myalgieën tot potentieel fatale rabdomyolyse. De NLA Statin Safety Assessment Task Force beveelt geen routinematige monitoring van CK-spiegels aan. In plaats daarvan kunnen de CK-niveaus worden gebruikt om patiënten te evalueren die spiersymptomen melden. De behandeling met statines dient te worden gestaakt bij patiënten die ondraaglijke spiersymptomen ontwikkelen, met of zonder CK-verhoging en bij wie andere etiologieën zijn uitgesloten. De statinebehandeling (met hetzelfde of een ander middel) kan opnieuw worden gestart met dezelfde of een lagere dosis zodra de patiënt asymptomatisch is, om de reproduceerbaarheid van de symptomen te testen. Deze aanbevelingen zijn samengevat in Tabel 22-14.