met een aantal therapeutische producten die uiteindelijk op de markt zijn en verscheidene in lopende klinische studies, neemt celtherapie geleidelijk een centrale plaats in in de immuno-oncologie. De focus verschuift nu van bewijzen dat celtherapie een essentieel instrument is in de strijd tegen kanker, naar het optimaliseren van de productieprocessen van producten voor honderden patiënten, voor verschillende aandoeningen en tegen een redelijke prijs. Hier bespreken we enkele van de groeipijnen waarmee de industrie wordt geconfronteerd en mogelijke oplossingen.
bij celtherapie worden cellen gebruikt als therapeutisch middel. In autologe therapieën, worden de cellen van belang, verzameld van de patiënt, indien nodig genetisch gemodificeerd, uitgebreid en terug in dezelfde patiënt geïnfundeerd. Hetzelfde proces vindt plaats in allogene therapieën, maar hier worden de cellen verzameld van een histocompatibele gezonde donor en geïnfundeerd in een patiënt.
de eerste producten die op de markt kwamen, vertoonden werkzaamheid bij vloeibare kankers. Naast de producten die op chimerische antigenreceptor (CAR) worden gebaseerd, kunnen T-cellen, natuurlijke moordenaarcellen en macrofagen genetisch worden gewijzigd om t-celreceptoren uit te drukken die worden geleid om kankerantigenen te herkennen. Deze producten kunnen de veiligheid en werkzaamheid verbeteren, terwijl ze ook van toepassing zijn op vaste kankers. Nochtans, stelt deze benadering verscheidene uitdagingen toe te schrijven aan de driedimensionale structuur en de diverse mechanismen van immune-ontduiking ontwikkeld door het tumormicromilieu voor. Hier zijn combinatietherapieën, waarbij celtherapie synergetisch is met andere kankerbehandelingen (bijv. chemotherapie of immuuncheckpoint-remmers) worden momenteel onderzocht.
om de productveiligheid te verbeteren, zijn geschikte protocollen ingevoerd om toxiciteiten in verband met de toediening van het product te verminderen, en zijn celtherapieproducten met ingebouwde uitschakelmechanismen gegenereerd om graft-versus-host-ziekte te voorkomen. Terwijl de celtherapie zijn toepassingen voorbij immuno-oncologie kijkt uit te breiden, zal het gebied op systematische benaderingen en de analyse van grote datasets steunen efficiënt elk stadium van de levenscyclus van de productontwikkeling.
autologe therapieën zijn geëvolueerd uit een academische en klinische setting, met vroege ontwikkeling in de kliniek—vaak onder ziekenhuisvrijstelling. Als gevolg daarvan werden verschillende productieproblemen geërfd van deze instellingen, zoals gebrek aan automatisering en een onderontwikkelde supply chain. Autologe therapieën zijn per definitie gepersonaliseerd, en om deze reden is het behoud van de keten van bewaring en identiteit cruciaal gedurende het gehele productieproces, omdat het niet documenteren van de identiteit van het product fataal kan zijn voor de patiënt. Dit vergroot ook de noodzaak om logistieke uitdagingen aan te pakken en geschikte transportsystemen te ontwikkelen.
de industrie heeft een modus operandi ontwikkeld om tegemoet te komen aan de nieuwe behoeften van de industrie door haar activiteiten uit te breiden. De productie wordt gehouden in de nabijheid van de kliniek, vaak met de productie suites gelegen op het ziekenhuis site of in de buurt. Nauwe afstemming met analytische ondersteuning is ook essentieel om de tijd die wordt besteed aan chemie, productie en controles (CMC) activiteit te verminderen. Om de tijdefficiëntie te verhogen, is automatisering nu begonnen, vaak met 24-uurs productie, die zeven dagen per week draait om gelijke tred te houden met de productie-output. Dit vereist een andere benadering van de beroepsbevolking, waarbij de klassieke arbeidspatronen worden afgezwakt. We verwachten veel meer innovatie in deze sector met de verdere ontwikkeling van geautomatiseerde en gesloten modulaire systemen voor de productie van patiëntschaal celtherapie. Verdere optimalisatie van de productieprocessen zal de huidige knelpunten overwinnen en de aanzienlijke kosten verminderen die momenteel verbonden zijn aan autologe producten.
schaalvergroting is een alternatief voor schaalvergroting, waarbij de productie gecentraliseerd en op grote schaal wordt geëxploiteerd. Omdat sommige bedrijven hun eigen productiecentra opzetten met CMC-en kwaliteitsborgingscapaciteiten in strategische geografische punten, kiezen anderen ervoor om samen te werken met geschikte contractproductieorganisaties of toegang te krijgen tot productiecentra. Scaling up is een model dat compatibel is met allogene kant-en-klare producten, waarbij grote partijen worden geproduceerd om honderden patiënten te behandelen.
een geschikt uitgangsmateriaal dat in onbeperkte hoeveelheden beschikbaar is, dat compatibel is met alle haplotypes en geschikt is voor alle indicaties, zal hierbij een voordeel opleveren. Het concept om een hypoimmunogenic universele donorcel te produceren, om als grondstof te worden gebruikt, door induceerbare pluripotent stamcellen (iPSCs) te differentiëren is nagestreefd door een aantal bedrijven. Aangezien iPSCs voor onbepaalde tijd kan verdelen, konden zij het overvloedige die uitgangsmateriaal verstrekken voor de productie van partijen van de grote celtherapie wordt vereist.
als alternatief kan een bron van uitgangsmateriaal afkomstig zijn van het proces van cellulaire transdifferentiatie. Door zeer belangrijke regelgevende schakelaars, zoals transcriptiefactoren te identificeren, is het mogelijk om om het even welk menselijk celtype in om het even welk ander om te zetten zonder door een pluripotent stadium van de stamcel te hoeven gaan.1 benadert dergelijke dit (bijv. Mogrify) systematisch identificeren en rangschikken transcriptiefactoren, door middel van grootschalige data-analyse en volgende-generatie Bioinformatica, die dan viraal kan worden geleverd om sneller en efficiënter celdifferentiatie of celconversie (b.v. fibroblasten in T-cellen) te rijden. Het optimaliseren van de celconversie op deze manier heeft het potentieel om ‘oneindige hoeveelheden’ uitgangsmateriaal te leveren dat geschikt is voor gebruik, niet alleen als celtherapie, maar ook in de regeneratieve geneeskunde. Computationele benaderingen en analyse van grootschalige datasets zijn een essentieel actief in de vooruitgang van celtherapie.
door middel van innovatieve oplossingen zullen we zien dat de huidige groeipijnen in de productie van celtherapie worden overwonnen en dat een nieuwe generatie producten wordt geleverd, die meer veiligheid en werkzaamheid biedt voor een groter aantal patiënten.
sinds haar doctoraat in moleculaire immunologie aan de UCL in 2006 heeft Alessandra De Riva verschillende functies bekleed in zowel de publieke als de private sector. Momenteel is ze Director of Process Development bij Mogrify, een biotechbedrijf dat zich richt op de ontwikkeling van schaalbare next-generation celtherapieën.