The endogenous cannabinoid (CB) (endocannabinoid) signaling system is involved in a variety of (patho)physiological processes, primarily by virtue of natural, arachidonic acid-derived lipids (endocannabinoids) that activate G protein-coupled CB1 and CB2 receptors. Een hyperactief endocannabinoïdensysteem lijkt bij te dragen aan de etiologie van verschillende ziektetoestanden die een significante wereldwijde bedreiging vormen voor de menselijke gezondheid. Als gevolg daarvan is er toenemende belangstelling voor het ontwerp en de profilering van receptor-gerichte CB-antagonisten als farmacotherapeutica die de overdracht van endocannabinoôden verminderen voor heilzame winst. Experimenteel en klinisch bewijs ondersteunt het therapeutische potentieel van CB1-receptorantagonisten voor de behandeling van overgewicht/obesitas, obesitas-gerelateerde cardiometabole stoornissen en middelenmisbruik. Laboratoriumgegevens suggereren dat CB2-receptorantagonisten effectieve immunomodulerende en misschien ontstekingsremmende geneesmiddelen kunnen zijn. Een CB1 receptor antagonist/inverse agonist, rimonabant, is naar voren gekomen als de eerste-in-klasse drug goedgekeurd buiten de Verenigde Staten voor gewichtsbeheersing. In de kliniek zijn ook geselecteerde vervolggeneesmiddelen (taranabant, otenabant, surinabant, rosonabant, SLV-319, AVE1625, V24343) bestudeerd. Echter, rimonabant ’s markt terugtrekking in de Europese Unie en schorsing van rimonabant’ s, taranabant ‘s, en otenabant’ s lopende ontwikkelingsprogramma ‘ s hebben gewezen op een aantal negatieve klinische bijwerkingen (vooral misselijkheid en psychiatrische stoornissen) van CB1 receptor antagonisten/inverse agonisten. Nieuwe CB1 receptor liganden die perifeer gericht zijn en / of een neutraal antagonisme vertonen (de laatste die geen invloed heeft op de constitutieve CB1 receptor signalering) kunnen de voordelen van CB1 receptor antagonisten optimaliseren terwijl ze elk risico minimaliseren. Inderdaad, CB1 receptor-neutrale antagonisten lijken uit preklinische gegevens een werkzaamheid te bieden die vergelijkbaar is met of beter is dan die van prototype CB1 receptor antagonisten/inverse agonisten, met minder neiging om misselijkheid op te wekken. Continue farmacologische profilering, als de prelude op de eerste-in-man testen van CB1 receptor antagonisten met unieke modi van targeting/farmacologische werking, vertegenwoordigt een spannende translationele grens in het kritieke pad naar CB receptor blokkers als geneesmiddelen.