Bookshelf

17.2.1. Het Pyruvaatdehydrogenasecomplex wordt Allosterisch gereguleerd en door reversibele fosforylering

zoals we eerder zagen, kan glucose worden gevormd uit pyruvaat (rubriek 16.3). Nochtans, is de vorming van acetylcoa van pyruvate een onomkeerbare stap in dieren en zo kunnen zij acetylcoa niet terug in glucose omzetten. De oxidatieve decarboxylation van pyruvate aan acetyl CoA verbindt de koolstofatomen van glucose aan twee belangrijkste fates: oxidatie tot CO2 door de citroenzuurcyclus, met de gelijktijdige opwekking van energie, of incorporatie in lipiden (figuur 17.16). Zoals verwacht van een enzym op een kritisch vertakkingspunt in het metabolisme, wordt de activiteit van het pyruvaatdehydrogenasecomplex op verschillende manieren streng gecontroleerd (figuur 17.17). Hoge concentraties van reactieproducten van het complex remmen de reactie: acetyl CoA remt de transactylasecomponent (E2), terwijl NADH de dihydrolipoyldehydrogenase (E3) remt. Nochtans, is het belangrijkste middel van regelgeving in eukaryotes covalente wijziging van de pyruvate dehydrogenase component. Phos-phorylering van de pyruvaatdehydrogenase component (E1) door een specifiek kinase schakelt de activiteit van het complex uit. Deactivering wordt omgekeerd door de actie van een specifieke fosfatase. De plaats van phosphorylation is de transactylasecomponent (E2), die opnieuw het structurele en mechanistische belang van deze kern benadrukt. Het verhogen van NADH/ NAD+, acetylcoa/CoA, of ATP/ADP verhouding bevordert phosphorylation en, vandaar, deactivering van het complex. Met andere woorden, hoge concentraties van onmiddellijke (acetyl CoA en NADH) en ultieme (ATP) producten remmen de activiteit. Aldus, wordt pyruvate dehydrogenase uitgeschakeld wanneer de energielading hoog is en de biosynthetische tussenpersonen overvloedig zijn. Anderzijds, activeren pyruvate evenals ADP (een signaal van lage energielast) de dehydrogenase door het kinase te remmen.

daarentegen stimuleren α1-adrenerge agonisten en hormonen zoals vasopressine pyruvaatdehydrogenase door een stijging van het cytosolische Ca2+ – niveau (sectie 15.3.2) te veroorzaken, wat op zijn beurt het mitochondriale Ca2+ – niveau verhoogt. De stijging van mitochondrial Ca2 + activeert het pyruvate dehydrogenase complex door de fosfatase te stimuleren. Insuline versnelt ook de omzetting van pyruvaat in acetylcoa door de dephosphorylatie van het complex te stimuleren. Op zijn beurt wordt glucose geleid tot pyruvaat.

het belang van deze covalente controle wordt geïllustreerd bij mensen met een fosfatasedeficiëntie. Omdat pyruvaatdehydrogenase altijd gefosforyleerd en dus inactief is, wordt glucose verwerkt tot melkzuur. Deze aandoening leidt tot niet-aflatende lactaatacidose( hoge melkzuurspiegels in het bloed), wat leidt tot een storing in veel weefsels, met name het centrale zenuwstelsel (rubriek 17.3.2).