Behandeling van calcinose geassocieerd met systemische sclerose

Algemene metingen

de schaarste aan effectieve opties die in de literatuur worden beschreven, maakt de behandeling van calcinose een belangrijke klinische uitdaging (Tabel 1). Gezien de relatie met hypoxie zijn algemene maatregelen om de bloedtoevoer naar de extremiteiten te verbeteren, zoals het vermijden van trauma, roken, stress en blootstelling aan koude, van cruciaal belang. Ook de medische behandeling van het fenomeen Raynaud en digitale ulcera kunnen een rol spelen bij de preventie en behandeling van calcinose. Ondersteunende therapieën zoals pijn en anti-inflammatoire medicijnen, behandeling van infectie, en wondzorg zijn ook een sleutel. Als de pijn aanwezig is, kunnen paracetamol en niet-steroidal anti-inflammatory agenten helpen; nochtans, kunnen verdovende middelen voor adequate pijncontrole noodzakelijk zijn. Corticosteroïdinjecties worden goed verdragen en palliatief en kunnen effectief zijn bij het verminderen van secundaire ontsteking door calcinose. In één gepubliceerd geval van een patiënt met SSc en calcinose resulteerde injectie van de marges van de laesie met 20 mg/mL triamcinolonacetonide suspensie met intervallen van 4 tot 8 weken in genezing na 12 maanden . Een antibioticum moet worden voorgeschreven als er een vermoeden is van superinfectie van een calcinotische laesie met klinische kenmerken zoals het verspreiden van roodheid of dikke groen/gele afscheiding. Het meest voorkomende organisme geïdentificeerd in culturen is Staphylococcus aureus ; daarom wordt een passende empirische behandeling aanbevolen met orale antibiotica met een goede dekking voor streptokokken en stafylokokken, zoals cefalexine, dicloxacilline of clindamycine. Als calcinose ulcereert, kunnen hydrocolloïde membranen zoals Duoderm nuttig zijn. Duoderm is een polyurethaanfilm gecoat met een sterke lijm die de huid beschermt tegen bacteriën en dient als een barrière tegen verder letsel. Wij raden aan het gebied over de zweer te reinigen met waterstofperoxide 3% of een antibacteriële zeep, drogen en bedekken met antibacteriële zalf. Duoderm moet worden gesneden ongeveer 1/2 tot 1 in. voorbij de rand van de wond en aangebracht op de wond na het afpellen van de lijm. Een tape kan worden gebruikt rond de randen van het verband te helpen bij het houden van het op zijn plaats. De duoderm dressing moet elke derde dag worden vervangen en gereinigd, of eerder als de dressing veel vocht lekt.

Farmacologische behandeling

Verschillende farmacologische therapieën gericht op het verminderen van calcinosis, als monotherapie of in combinatie, zijn succesvol geweest in geïsoleerde gevallen, maar niemand lijkt steeds effectief zijn, en de meerderheid van het bewijs uit case reports, kleine case series en kleine, open-label studies. Bovendien hebben deze agenten geen wettelijke goedkeuring ontvangen, aangezien er tot voor kort geen gevalideerde uitkomstmaatregelen zijn geweest om hen in gerandomiseerde klinische proeven te bestuderen, en hun klinische impact een verlengde observatieperiode vereist.

calciumkanaalblokkers

calciumkanaalblokkers (CCB) veranderen de vorming en kristallisatie van de calciumnidus door de intracellulaire calciuminvloed in de aangetaste weefsels en lokale macrofagen te verminderen. Diltiazem is de CCB die het vaakst wordt gebruikt voor de medische behandeling van calcinose . Verschillende casusrapporten hebben positieve resultaten laten zien met diltiazem van 240 tot 480 mg / dag gedurende 1 tot 12 jaar voor calcinose bij SSc-patiënten. In het Mayo Clinic-onderzoek was diltiazem werkzaam bij 9 van de 17 patiënten als eerstelijnsbehandeling voor calcinose . In een groter retrospectief onderzoek bij 23 patiënten met SSc en calcinose op handfoto ‘ s, waarbij 12 werden behandeld met 180 mg diltiazem/dag, werd echter een klinisch niet-significante regressie van laesies gemeld bij drie patiënten . Het gebruik van andere CCB ‘ s is minder vaak gemeld . In de studie van Palmieri et al., kreeg één patiënt die diltiazem niet verdroeg verapamil zonder effectieve respons . In de Mayo Clinic-studie verbeterde één patiënt die met amlodipine werd behandeld . Mogelijke bijwerkingen van calciumantagonisten zijn arteriële hypotensie, oedeem van de onderste ledematen en hoofdpijn. Ondanks dit conflicterende bewijs, CCB zijn voorgesteld als de eerste keuze behandeling voor calcinose in ACTD door sommige auteurs .

bisfosfonaten

bisfosfonaten kunnen nuttig zijn bij het omkeren van het calcificatieproces door remming van de macrofaag pro-inflammatoire cytokineproductie en vermindering van de calcium turnover. De associatie tussen calcinose en osteoporose suggereert ook dat deze middelen een rol kunnen spelen bij de behandeling van calcinose. Er zijn tegenstrijdige rapporten gepubliceerd over het effect van bisfosfonaten op calcinose. Een rapport van zes patiënten met dystrofische calcinose geassocieerd met DM of SSc behandeld met etidronaat gedurende gemiddeld 10 maanden toonde weinig succes, en toonde bovendien aan dat alle drie de patiënten met SSc klinische en radiologische progressie van calcinoselesies hadden. . Echter, een andere SSc patiënt met uitgebreide calcinose gezien bij klinisch en radiologisch onderzoek werd behandeld met etidronaat gedurende 1 jaar en had functionele verbetering en gedeeltelijke regressie van laesies . Een recentere casusrapport beschreef de klinische en radiologische resolutie van calcinose bij één beperkte cutane SSC (lcSSc) patiënt na 6 maanden behandeling met risedronaat voor glucocorticoïde-geïnduceerde osteoporose . Intraveneuze infusie van pamidronaat is effectief voor calcinose gemeld in verschillende case reports / series, meestal bij DM patiënten . Gastro-intestinale (GI) bijwerkingen zoals zure terugvloeiing, slokdarmontsteking, en slokdarmzweren zijn de primaire zorg voor patiënten en kunnen worden voorkomen door het nemen van de medicatie op een lege maag eerste ding in de ochtend met ten minste 8 oz van water en het vermijden van voedsel voor een half uur. Gezien het gebrek aan bewijs blijft de werkzaamheid van bisfosfonaten bij de behandeling met calcinose onduidelijk.Warfarine

warfarine

door vitamine K tegen te gaan, remt warfarine de productie van gamma-carboxyglutaminezuur, dat calcium-en fosfolipidenbindende eigenschappen heeft, en bleek verhoogd te zijn bij patiënten met calcinose . Hoewel verschillende studies suggereren dat warfarine effectief kan zijn voor kleine kalkafzettingen ,zijn er tegenstrijdige aanwijzingen voor het gebruik van warfarine bij calcinose en wordt het gebruik ervan niet algemeen aanvaard. In een dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek met 7 patiënten met SSc of DM en aanwijzingen voor substantiële en meervoudige subcutane calcificaties kregen drie patiënten gedurende 18 maanden warfarine 1 mg/dag en vier patiënten kregen placebo. Twee patiënten in de behandelingsarm vertoonden een verminderde extra-skeletopname op botscintigrafie over het hele lichaam bij injectie met technetium 99m-difosfonaat in vergelijking met geen enkele in de placebogroep. . Een casusreeks van drie patiënten met SSc toonde aan dat bij twee patiënten hun gedissemineerde calcinose volledig was verdwenen, geëvalueerd bij lichamelijk onderzoek na 1 jaar behandeling met een lage dosis warfarine. De niet-reagerende patiënt had grotere en langer aanhoudende calcinose . In een ander onderzoek bij zes patiënten met uitgebreide en langdurige calcinose (één met SSc) die gemiddeld 14,6 maanden met een lage dosis warfarine werden behandeld, vertoonden er vijf echter klinische en radiologische verslechtering van calcinose . In het Mayo Clinic-onderzoek bij 19 patiënten met calcinose en ACTD kregen vier patiënten warfarine voor andere aandoeningen dan calcinose, zonder verschillen in respons in vergelijking met de groep die geen warfarine kreeg . Er is een laag risico op bloedingen met warfarine, en zelden kan het huidnecrose veroorzaken.

Minocycline

dit tetracyclineantibioticum heeft ontstekingsremmende en calciumbindende eigenschappen. Robertson et al. publiceerde een studie bij negen patiënten met lcSSc en calcinose die behandeld werden met 50 of 100 mg/dag minocycline gedurende gemiddeld 3,5 jaar. Acht patiënten die in staat waren de behandeling te verdragen, ondervonden een vermindering van ulceratie en ontsteking geassocieerd met calcinose, met een bescheiden afname van de grootte van afzettingen die klinisch en radiografisch werden beoordeeld. Een onverwacht effect was de verdonkering van de calcinose van wit/geel naar blauw/zwart. Twee patiënten die tijdelijk met de behandeling stopten, hadden een recidief van calcinose, dus de auteurs adviseerden cyclisch langdurig gebruik van minocycline (behandeling gedurende 4-8 weken gevolgd door stopzetting gedurende 3-4 maanden). Mogelijke bijwerkingen van minocycline zijn huidpigmentatie, duizeligheid en huiduitslag.Colchicine

Colchicine

net als bij minocycline lijkt colchicine effectiever te zijn in het verminderen van de ontsteking geassocieerd met calcinose dan de grootte van calciumafzettingen . Colchicine heeft anti-inflammatoire effecten door leukocyten chemotaxis en fagocytose te verstoren door het remmen van microtubule polymerisatie. Slechts enkele meldingen van het gebruik van colchicine bij patiënten met SSc zijn gepubliceerd . Eén patiënt met SSc en prepatellaire calcinose kreeg 1 mg/dag orale colchicine en had regressie van de geassocieerde lokale ontsteking en genezing van geassocieerde huidzweren na 2 maanden follow-up . Een andere patiënt met lineaire sclerodermie en ulceratie cutane calcinose werd behandeld met colchicine 1 mg/dag, met genezing van de ulceraties na 4 maanden . In de Mayo Clinic studie hadden drie van de acht patiënten een positieve respons met colchicine, waarvan één een volledige verdwijning van calciumafzettingen meldde. De auteurs stelden colchicine voor als een tweede keuze voor calcinosebehandeling na CCB . Colchicine kan diarree, buikpijn, en meer zelden, zenuw-of spierschade veroorzaken.

Ceftriaxon

dit cefalosporine van de derde generatie is in staat calciumionen te binden en onoplosbare calciumcomplexen te vormen . Er is één melding gemaakt van een patiënt met morfea en meerdere calcinoseafzettingen die significante regressie van calcinoselesies ondervonden en geen nieuwe laesies met ceftriaxon (2 g/dag) intraveneus gedurende 20 dagen .

probenecide

probenecide is een uricosurisch geneesmiddel dat is goedgekeurd voor behandeling om jichtaanvallen te voorkomen. Het verhoogt de renale fosfaatklaring en verlaagt daarom de serumfosfaatspiegel, waardoor het calcificatieproces wordt verminderd. Hoewel niet onderzocht bij SSc, vertoonde één patiënt met juveniele DM en uitgebreide calcinose die werd behandeld met probenecide tot 500 mg driemaal daags na 7 maanden klinische en radiografische verbetering . Het kan mogelijk huiduitslag, diarree en nefrolithiasis veroorzaken.

aluminiumhydroxide

aluminiumhydroxide verlaagt ook de serumfosfaatspiegels door afname van de intestinale absorptie. Aluminiumhydroxide is met succes gebruikt als behandeling voor calcinose bij SLE-en verscheidene DM-patiënten, met verzachting en verkleining van calcinoseafzettingen . Er is bij een SSc-patiënt vier maal per dag een casusrapport gepubliceerd van de behandeling met aluminiumhydroxide 30 mL voor calcinose, waaruit een goede respons blijkt . De meest voorkomende bijwerkingen van aluminiumhydroxide zijn GI symptomen zoals misselijkheid, constipatie, verkleuring van ontlasting, en buikpijn. Het moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met nierfalen omdat aluminium zich kan ophopen, wat ernstige fosfaatdepletie en secundaire osteomalacie of osteoporose kan veroorzaken.

intraveneuze immunoglobulinen

het gebruik van intraveneuze immunoglobulinen (IVIG) bij de behandeling van calcinose is beperkt en heeft gemengde resultaten opgeleverd. Schanz et al.heeft slechts één casusrapport gepubliceerd over met IVIG behandelde calcinose geassocieerd met SSc. Zij meldden dat een patiënt met lcSSc en invaliderende calcinose van de linkerwijsvinger na 5 maanden IVIG vrij was van symptomen . De auteurs veronderstellen dat dit effect gebaseerd was op zijn anti-inflammatoire eigenschappen, mogelijk gerelateerd aan onderdrukking van geactiveerde macrofagen. Er zijn tegenstrijdige gegevens over DM-geassocieerde calcinose met positieve en negatieve resultaten. Mogelijke bijwerkingen zijn allergische reacties en infusiereacties, hoofdpijn, aseptische meningitis en trombose.

biologische middelen

gezien de potentiële rol van ontsteking en TNF-α bij calcinose, kunnen anti-TNF-middelen nuttig zijn bij de behandeling van calcinotische laesies. Eén casusrapport van een patiënt met overlapping van SSC-myositis en refractaire calcinose behandeld met infliximab 3 mg/kg geïnfundeerd na 0, 2 en 6 weken, en daarna elke 8 weken, toonde een afname in de grootte van calcificaties en geen nieuwe afzettingen na 41 maanden in seriële bekken CT-beeldvorming . Rituximab, een chimerisch anti-CD20 antilichaam, kan een andere veelbelovende therapie zijn voor de behandeling van calcinose bij patiënten met SSc. Eén lcSSc-patiënt met uitgebreide calcinotische laesies ervoer een vermindering in grootte van deze bij lichamelijk onderzoek en haar pijn verbeterde aanzienlijk na 1 jaar behandeling met twee rituximab-kuren (vier wekelijkse infusies van elk 375 mg/m2) met een tussenpoos van 18 maanden . Een ander recent casusrapport van een vrouw met lcSSc die hetzelfde regime van rituximab gebruikte voor de behandeling van interstitiële longziekte en artritis toonde een volledige verdwijning van calcinose in haar handen na 7 maanden van de eerste infusie . Een casusreeks van 10 SSc-patiënten die werden behandeld met één of meer rituximabcycli (vier wekelijkse infusies van 375 mg/m2) voor long -, huid-of gewrichtsaandoeningen meldde dat drie van de zes patiënten die calcinose hadden bij baseline al 6 maanden na de eerste cyclus klinische verbetering hadden, die bleef verbeteren tot het einde van de follow-upperiode (37 ± 21 maanden, bereik 18-72 maanden) . In tegenstelling, Hurabielle et al. rapporteerde het geval van een vrouwelijke SSc-patiënt met Röntgenbewijs van calcinose op haar rechterpols, die twee infusies met rituximab (elk 1 g) kreeg met een interval van 2 weken, en vervolgens om de 6 maanden, voor interstitiële longziekte en artritis. Vervolgens ontwikkelde ze uitgebreide calcinose op haar pols en linkerelleboog .

opkomende therapieën

potentiële toekomstige medische therapieën voor calcinose bij SSc en andere ACTD omvatten krachtiger vaatverwijdende therapieën zoals fosfodiësterase-5-remmers en prostacyclinen. Preliminaire observaties in de pulmonale hypertensie beoordeling en erkenning van resultaten in sclerodermie (PHAROS) register hebben aangetoond dat twee patiënten met SSC-pulmonale arteriële hypertensie (PAH) en calcinose die behandeld werden met subcutane treprostinil voor PAH, gelijktijdig ongeveer 50% radiografische verbetering ondervonden van hun calcinoselesies na 6 maanden therapie (Shapiro et al., niet-gepubliceerde gegevens). Andere ontstekingsremmende en immunomodulerende middelen zoals calcineurineremmers, andere anti-TNF-middelen, anakinra (IL-1-receptorremmer) of tocilizumab (monoklonaal antilichaam tegen IL-6) kunnen mogelijk een effect hebben op calcinose. Deze behandelingen moeten worden geëvalueerd in prospectieve studies en gerandomiseerde gecontroleerde studies.

interventionele procedures

verdamping van koolstofdioxide-laser

de verdamping van koolstofdioxide (CO)-laserweefsel is een bloedeloze techniek die een uitstekende visualisatie en verdamping van calciumafzettingen mogelijk maakt. Sorteer op prijs: hoog naar laag behandelde zes SSc patiënten met een totaal van 21 gebieden van symptomatische digitale calcificatie van de vingers en vond volledige oplossing van pijn en functie in 12, gedeeltelijke verbetering in 5, weinig verbetering in 2, en herhaling van calcinose in 2 Na een mediane follow-up van 20 maanden . In een meer recente case report, zes getroffen cijfers in een lcSSc patiënt kregen een enkele behandeling met Co-laser vaporisatie gedurende 5 jaar, met volledige genezing en resolutie van de symptomen na 6 weken .

extracorporale schokgolflithotripsie

extracorporale schokgolflithotripsie (ESWL) is een minimaal invasieve, veilige en goed verdragen techniek die effectieve remissie van symptomen en genezing van ulceraties gerelateerd aan calcinose kan bieden. Sparsa et al. beschreef het geval van een lcSSc-patiënt met calcinose en uitgebreide secundaire ulceraties die met succes werd behandeld door ESWL . Eén prospectieve studie bij negen patiënten (drie met SSc) met progressieve calcinose toonde aan dat er na drie ESWL-sessies met intervallen van 3 weken een afname was in het mediane gebied van calcinose van 3,1 tot 1,9 cm2. Bovendien namen de pijnscores op de visuele analoge schaal (bereik 0-10) na 6 maanden af van 7 naar 2 .

chirurgische excisie

chirurgische excisie is een voorkeursbehandeling voor grotere en diepere calciumafzettingen, vooral wanneer deze zich boven pezen, bloedvaten en zenuwen bevinden, waarvan de integriteit en functie behouden moeten blijven. In de Mayo Clinic-ervaring reageerden alle 11 patiënten die alleen chirurgische excisie ondergingen (acht met volledige respons), evenals 16 van de 17 patiënten die medische en chirurgische therapie kregen (14 met volledige respons). Daarentegen hadden slechts 7 van de 19 patiënten die alleen met medische therapie werden behandeld enige respons (één met volledige respons) . Mogelijke risico ‘ s van chirurgische excisie zijn langzame wondgenezing, wat kan leiden tot huidnecrose, infectie, en verminderde bereik van de beweging . Huidinsnede met drainage is de eenvoudigste procedure, maar als dit niet voldoende is, kan gedeeltelijke verwijdering worden verkregen door curettage zoals voorgesteld door Saddic et al. Ze rapporteerden uitstekende klinische resultaten, waaronder verminderde pijn en korte genezingstijden, bij één patiënt met lcSSc die curettage van calcinose onderging op het puntje van zijn linker derde vinger . Een aanvullende aanpak is een debulking procedure met behulp van een hoge snelheid micro-Braam om calcinose te verzachten. Een retrospectieve studie van negen SSC patiënten met calcinose die de cijfers beà nvloeden toonde een hoge mate van patiënttevredenheid en lagere invaliditeitsscores (gemeten door beperkingen van de arm, schouder, en Handvragenlijst en de Michigan Handvragenlijst) met deze methode. Geen van de patiënten meldde echter dat de calcinose volledig was verdwenen en zeven patiënten hadden een recidief . Verwijzing naar een chirurg met ervaring in de behandeling van patiënten met SSc moet worden geplaatst in geval van grote, gelokaliseerde en symptomatische calcinose.