basisvereisten voor Cleanroom / ontwerpen voor GMP cleanrooms

Wat is een cleanroom?

een cleanroom( GMP cleanroom) is in mijn ogen een combinatie van technisch ontwerp, fabricage, afwerking en operationele controles (controlestrategie) die nodig zijn om een “normale” ruimte om te zetten in een “cleanroom”. In deze blog zal ik proberen om de noodzakelijke kenmerken van een gereguleerde bedrijf cleanroom niet het produceren van krachtige chemicaliën of actieve of gevaarlijke biologicals uit te leggen. Als er significante insluitingsvereisten zijn, dan vallen de vereisten buiten het bereik van een” simplistische ” blog als deze. In farmaceutische zin zijn cleanrooms die ruimten die voldoen aan de code van GMP-eisen zoals gedefinieerd in de steriele code van GMP, d.w.z. Bijlage 1 van zowel de EU-en PIC/S-gidsen voor GMP en andere normen en richtsnoeren zoals vereist door de lokale gezondheidsautoriteiten.

dus waarom heb ik een schone kamer nodig?

er is geen GMP-vereiste in de EU en PIC/S (d.w.z. TGA) GMP-richtlijnen voor de vervaardiging van niet-steriele geneesmiddelen in een “cleanroom”, maar we gebruiken wel schone ruimtes die effectief worden geventileerd met gefilterde lucht waar de producten of open schone containers worden blootgesteld. Anderzijds zijn voor de vervaardiging van steriele geneesmiddelen schone ruimten verplicht, zoals gedefinieerd in bijlage 1 van de EU en PIC/S GMP ‘ s. In deze bijlage worden naast de grenswaarden voor de concentratie van deeltjes in de lucht die worden gebruikt voor de indeling van schone ruimten een aantal aanvullende eisen vastgesteld.

in een notendop: als u een niet-steriel geneesmiddel vervaardigt, moet u zeer voorzichtig zijn met het classificeren van uw schone gebieden, bijvoorbeeld het classificeren van een ruimte als “Klasse D”. Hoewel niet een code eis, veel toezichthouders, zoals de Australische TGA zal verwachten dat u volledig voldoen aan alle eisen voor een Klasse D kamer zoals gedefinieerd in bijlage 1, zelfs als het niet een GMP code eis. Als u de kamer hebt geclassificeerd als Klasse D, moet u leven met de gevolgen en kosten van het handhaven van dit niveau van schone kamer netheid tijdens de operatie.

welk type cleanroom heb ik nodig?

als u een fabrikant bent van niet-steriele geneesmiddelen, moet u uw eigen normen voor cleanroom / ruimte vaststellen met behulp van nationale en internationale normen. Meestal definiëren fabrikanten een standaardklasse voor de concentratie van deeltjes in de lucht, zoals ISO 14644-1 ISO 8 (in rust), contouren en een drukcascade-regeling, waarbij een “schone corridor” – ontwerp of een “vuile corridor” – ontwerp wordt gedefinieerd.

als u een fabrikant van steriele geneesmiddelen bent, moet u de GMP ‘ s van de EU of PIC/S volgen, namelijk Bijlage 1.

“Schone gang” of “vuile gang”?

bij het overwegen van drukcascades zouden de farmaceutische ingenieurs een ontwerpfilosofie moeten overwegen om een “schone corridor” of een “vuile corridor” ontwerp te hebben, dat we nu aan de hand van een voorbeeld zullen uitleggen. Geneesmiddelen met een laag vochtgehalte, zoals tabletten of capsules, zijn doorgaans droog en stoffig, waardoor het risico op kruisbesmetting groter is. Als het” schone ” drukverschil van het gebied positief was voor de gang, zou het poeder uit de kamer ontsnappen en de gang binnenkomen, en zal waarschijnlijk dan worden overgebracht naar de naastgelegen cleanroom. Gelukkig ondersteunen de meeste droge formuleringen niet gemakkelijk de microbiële groei, dus als algemene regel worden tabletten en poeders gemaakt in” clean corridor ” – faciliteiten, omdat opportunistische micro-organismen die in de corridor zweven, geen omgevingen vinden om te gedijen. Dit betekent dat de kamers negatief onder druk staan op de gang.

voor aseptische (verwerkte), steriele of vloeibare geneesmiddelen met een lage biobelasting zullen de opportunistische micro-organismen gewoonlijk ondersteunende media vinden om te bloeien, of in het geval van een aseptisch verwerkt product kan één enkel micro-organisme catastrofaal zijn. Deze faciliteiten zijn dus meestal ontworpen met “vuile gangen” omdat u potentiële micro-organismen uit de cleanroom wilt houden. In tegenstelling tot poeders, druppeltjes vloeistof niet over het algemeen “springen” en zweven rond de faciliteit.

ontwerpen kunnen ingewikkeld worden als de producten of grondstoffen zeer krachtig zijn, wat problemen met de gezondheid en veiligheid op het werk veroorzaakt, of als er behoefte is aan biologische insluiting. Deze vallen buiten het bereik van cleanroom basics, het lezen van deze blog over speciale faciliteiten zou kunnen helpen. Als u meer wilt weten, kunnen onze cleanroomontwerpers helpen.

welke kant moeten de deuren van mijn cleanroom op?

tenzij u gemotoriseerde deuren hebt, moeten alle deuren met de hogere druk in de kamer openen. Dubbelbladige deuren zijn berucht voor het veroorzaken van het drukverschil balanceren van kamers af te drijven als de deur veren geleidelijk verzwakken en de deuren lekken lucht tussen kamers op niveaus buiten de ontwerpparameters.

in punt 47 van bijlage 1 is specifiek bepaald dat schuifdeuren niet zijn toegestaan in steriele installaties, omdat zij doorgaans onreinbare uitsparingen, uitstekende richels en uitsparingen creëren. Om deze redenen mogen ze ook niet worden gebruikt in niet-steriele faciliteiten.

wat zijn de bronnen van verontreiniging in een cleanroom?

Opgemerkt dient te worden dat cleanrooms verontreiniging niet volledig elimineren, maar tot een aanvaardbaar niveau beheersen.

onze echte zorg is eigenlijk microbiële contaminatie in de meeste gevallen. Traditioneel bestond de technologie niet om microbiële contaminatie direct in real-time te meten, dus werden de grenswaarden voor “alle deeltjes in de lucht” gebruikt en geëxtrapoleerd /verondersteld representatief te zijn voor het mogelijke risico van microbiële contaminatie in de lucht.

in de GMP ‘ s werden de bronnen van deeltjes gedefinieerd en gecontroleerd in een poging mogelijke “microbiële contaminatie”te beheersen.

het personeel dat in een cleanroom aanwezig is, is normaal gesproken de grootste bron van het risico van zwevende deeltjes en/of microbiële verontreiniging, zodat een juiste inzet en beperking van het aantal personeelsleden in een ruimte zorgvuldig moeten worden gecontroleerd om binnen het ontwerp van de cleanroom te kunnen zijn.

wat maakt een clean room een “clean room”?

Cleanrooms en schone ruimten worden in de GMP ‘ s gedefinieerd als met de volgende kenmerken.

er zijn drie dingen die een cleanroom schoon houden”:

1. de interne oppervlakken van de cleanroom en de apparatuur daarin;
2. de controle en de kwaliteit van de lucht door de cleanroom;
3. de manier waarop de cleanroom wordt bediend (d.w.z. het aantal personeelsleden).

elk van de drie bovenstaande posten is even belangrijk. Laten we ze in meer detail bekijken:

het interne oppervlak

voor GMP-conformiteit en om de reinheidsspecificatie te bereiken, moeten alle oppervlakken in een cleanroom “glad en ondoordringbaar” zijn, en:

• veroorzaken geen eigen verontreiniging, d.w.z. veroorzaken geen stof, schillen, schilferen, corroderen of zorgen voor een plaats waar micro-organismen zich kunnen vermenigvuldigen
• zijn gemakkelijk te reinigen, d.w.z. alle oppervlakken zijn gemakkelijk toegankelijk, er mogen geen richels of uitsparingen
• zijn stijf en robuust en zullen niet gemakkelijk kreuken, barsten, verbrijzelen of deuken veroorzaken.

er zijn een grote verscheidenheid aan geschikte materiaalkeuzes, variërend van de duurdere dagard-panelen, zoals weergegeven in de foto hieronder, met schuifdeuren (niet aanbevolen zoals eerder vermeld), of de beste en meest esthetische optie is glas, d.w.z. zoals aan het einde van de gang. Onder de goedkoopste opties, kan gipsplaat met een twee pot epoxy coating, en er zijn een scala aan andere opties beschikbaar.

cleanroom luchtstroom

Cleanroom heeft veel lucht nodig en gewoonlijk bij een gecontroleerde temperatuur en vochtigheid. Dit betekent dat in de meeste faciliteiten de cleanrooms luchtbehandelingsunits (AHU) meer dan 60% van alle stroom verbruiken. Als algemene vuistregel geldt dat hoe schoner de cleanroom moet zijn, hoe meer lucht het zal moeten gebruiken. Om de kosten van het wijzigen van de omgevingstemperatuur of vochtigheid te verminderen, zijn AHU of systemen ontworpen om (als de producteigenschappen het toelaten) ongeveer 80% lucht door de ruimte te recirculeren, deeltjesverontreiniging te verwijderen zoals deze wordt gegenereerd en de temperatuur en vochtigheid stabiel te houden.

deeltjes (contaminatie) in de lucht zweven meestal rond. De meeste zwevende deeltjes zullen langzaam bezinken, waarbij de bezinkingssnelheid afhankelijk is van hun grootte.

een goed ontworpen luchtbehandelingssysteem moet zowel “verse” als “gerecirculeerde” gefilterde schone lucht op zodanige wijze en met een snelheid in de cleanroom brengen dat de deeltjes uit de ruimte worden gespoeld. Afhankelijk van de aard van de werkzaamheden wordt de lucht die uit de ruimte wordt gehaald, gewoonlijk gerecirculeerd door het luchtbehandelingssysteem waar filters de deeltjes verwijderen. Hoge niveaus van vocht, schadelijke dampen of gassen van processen, Grondstoffen of producten kunnen niet terug in de ruimte worden gerecirculeerd, zodat de lucht in deze cleanrooms vaak wordt uitgeput in de atmosfeer en vervolgens 100% verse lucht wordt ingevoerd in de faciliteit.

ruimten ervaren af en toe hoge concentraties zwevende deeltjes tijdens routinematig gebruik, zoals in een bemonsteringsruimte of een apotheek. In deze gevallen moet de ruimte snel tussen de operaties worden gereinigd om kruisbesmetting te voorkomen.

het volume lucht dat in een cleanroom wordt ingebracht, wordt streng gecontroleerd en dat geldt ook voor het volume lucht dat wordt verwijderd. De meeste cleanrooms werken met een hogere druk op de atmosfeer, wat wordt bereikt door een hoger toevoervolume lucht in de cleanroom te steken dan de toevoer van lucht die uit de ruimte wordt verwijderd. De hogere druk veroorzaakt dan lucht te lekken onder de deur of door de kleine scheuren of gaten die onvermijdelijk in een cleanroom.

als vuistregel geldt dat de kamer die het schoonst moet zijn binnen een faciliteit werkt bij de hoogste of de laagste druk.

een goed luchtbehandelingssysteem zorgt ervoor dat de lucht door de cleanroom blijft bewegen. De sleutel tot een goed cleanroomontwerp is de juiste locatie van waar de lucht wordt binnengebracht (toevoer) en verwijderd (uitlaat).

toevoerlucht en afvoerlucht

de plaats van de toevoer-en afvoerluchtroosters dient de hoogste prioriteit te hebben bij de inrichting van de cleanroom. De toevoer (van het plafond) en retourluchtroosters (op een laag niveau) moeten aan de tegenovergestelde zijden van de cleanroom zijn, om een “plug” – stroomeffect te vergemakkelijken. Als de operator moet worden beschermd tegen een product met een hoge potentie, bijvoorbeeld, moet de stroom uit de buurt van de operator zijn.

bij steriel of aseptisch procedé waarbij Klasse A-lucht nodig is, bootst de luchtstroom gewoonlijk een plug-stroom van boven naar beneden na en is deze unidirectioneel of “laminair”. Er dient zorgvuldig op te worden gelet dat de “eerste lucht” nooit verontreinigd is voordat deze in contact komt met het product.

het gebruik van een cleanroom

de meest effectieve manier om de luchtkwaliteit in een cleanroom te handhaven is om deze correct te gebruiken en te onderhouden.

Dit gaat:

• het minimaliseren van de hoeveelheid potentiële vervuiling, die ontsnapt van uw productie-activiteiten
• strikt beheer van de toegang tot de cleanroom om alleen getraind personeel en het beperken van het aantal, als zelfs getrainde operatoren zijn de belangrijkste bron van cleanroom besmetting
• regelmatig schoonmaken van uw faciliteit te streng gecontroleerde procedures
• regelmatig onderhoud van de inrichting en de apparatuur
• regelmatige controle van de luchtfilters en de lucht stroomt en frequente hercertificering van de cleanroom.

sommige cleanroom jargon

enkele basis cleanroom jargon, acroniemen en technische aspecten voor het volgende gesprek met uw collega ‘ s in de farmaceutische industrie worden hieronder weergegeven.

luchtverversingssnelheid

dit verwijst naar het aantal keren dat de lucht in een cleanroom wordt vervangen. Het wordt eenvoudig berekend door het totale volume lucht dat in de cleanroom wordt gebracht over een uur te nemen en te delen door het volume van de ruimte. Het wordt uitgedrukt als luchtverversingen per uur (ACH) en voor cleanrooms is dit normaal tussen 20 en 40 luchtverversingen per uur.

Micron

Een micron of micrometer) is een miljoenste van een meter. Een mensenhaar is ongeveer 100 micron dik. Deeltjes van minder dan 50 micron kunnen niet met het blote oog worden gezien. Bacteriën meten 1 of 2 micron.

HEPA-filters

HEPA staat voor hoogrendabele deeltjeslucht. HEPA-filters zijn een van de belangrijkste elementen van een cleanroom. Ze bestaan uit een groot, doosvormig filter dat zwevende deeltjes van specifieke afmetingen zeer efficiënt verwijdert. Ze moeten ook regelmatig worden gecontroleerd en getest om er zeker van te zijn dat ze nog steeds integraal zijn.

HEPA-filters zijn samengesteld uit een mat van willekeurig gerangschikte vezels, die doorgaans bestaan uit glasvezel met diameters tussen 0,5 en 2,0 micron. Belangrijke factoren die de functie beïnvloeden zijn vezeldiameter, filterdikte en filteraanstroomsnelheid.

het testen van het gedispergeerde oliedeeltje / het testen van de integriteit

het testen van het gedispergeerde oliedeeltje of het testen van de integriteit is een testprocedure om ervoor te zorgen dat een HEPA-filter voldoet aan de efficiëntiespecificatie en goed zit en in het frame is verzegeld.

luchtsluis

een luchtsluis is een ruimte waar personeel, materialen of apparatuur in of uit een schonere omgeving worden overgebracht. Het kan de grootte zijn van een kleine “kast”, of een grote kamer waar personeel in en uit cleanroom kledingstukken, of waar een vorkheftruck kan binnenkomen.

Cleanroomclassificatie-ISO-klasse

dit heeft betrekking op het niveau van de reinheid van deeltjes in cleanroom op basis van een aantal zwevende deeltjes van een bepaalde grootte per kubieke meter. ISO 8 is het startniveau van de cleanroom. Een steriele cleanroom voor de farmaceutische industrie moet ISO 5 halen. Klassen beter dan ISO 5, dat is ISO 4 zijn over het algemeen alleen nodig voor de elektronica-industrie.

Cleanroomclassificatie-Bijlage 1 of ISO?

de klassen A tot en met D hebben alleen betrekking op de reinheid van de cleanroom voor steriele producten, deze klassen kunnen worden gerelateerd aan de ISO-klassen, maar ze zijn niet hetzelfde.

de classificatie van 100, 10.000 en 100.000 heeft normaal gesproken betrekking op de ingetrokken FED-STD-209 E klasse voor de reinheid van deeltjes in de lucht in Cleanrooms en schone zones, die op 29 November 2001 werd geannuleerd door de US General Services Administration (GSA).

dit werd vervangen door de internationale norm ISO 14644, Cleanrooms and controlled environments-Part 1: Classification of air properness, and Part 2: Specifications for testing and monitoring to prove continuous compliance with ISO 14644-1.

Kamerterugwinningspercentage

de tijd die nodig is vanaf een contaminatie tot de kamer haar ontworpen reinheidsniveau herwint volgens de GMP-vereisten.

deeltjesaantal

een test waarbij een vast luchtvolume wordt bemonsterd en zwevende deeltjes worden opgevangen, gefilterd en op hun grootte worden geteld. Dit wordt uitgevoerd wanneer de cleanroom “in rust” of “in werking”is. Voor farmaceutische activiteiten worden zowel levensvatbare (levende) als niet-levensvatbare (niet-levende) deeltjesaantallen in de lucht uitgevoerd. Dit gebeurt als onderdeel van de certificering van een cleanroom en tijdens regelmatige milieumonitoring.

Cleanroomcertificering

Cleanroomcertificering is een reeks tests die worden uitgevoerd om aan te tonen dat een cleanroom werkt volgens de vereiste klasse of klasse en dat u een certificaat hebt dat is afgegeven door een bevoegde tester.

meer clean room jargon

als u meer wilt weten, kunt u de onderstaande links volgen.

een schone kamer uitgelegd in eenvoudige termen, 15 dingen die je nooit mag zien in een schone kamer, 12 dodelijke schone kamer zonden, Wat is uw schone kamer kost u, het optimaliseren van uw schone kamer, het krijgen van QA buy In, nu weet je het allemaal, neem de schone kamer quiz.

Eudralex Vol 4: http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm

FED-STD-209E: https://en.wikipedia.org/wiki/FED-STD-209E

bijlage bij de WHO 3: http://web.archive.org/web/20151106050031/http://apps.who.int:80/medicinedocs/documents/s18679en/s18679en.pdf

bijlage bij de WHO 5: http://apps.who.int/prequal/info_general/documents/TRS961/TRS961_Annex5.pdf

bijlage bij de WHO 6: http://apps.who.int/prequal/info_general/documents/TRS961/TRS961_Annex6.pdf

Pagina laatst bijgewerkt juli 16, 2019