riktlinjer för förebyggande och behandling av opportunistiska infektioner hos vuxna och ungdomar med HIV

OBS: uppdatering pågår

epidemiologi

Cytomegalovirus (CMV) är ett dubbelsträngat DNA-virus i herpesvirusfamiljen som kan orsaka spridd eller lokaliserad endorgansjukdom hos HIV-infekterade patienter med avancerad immunsuppression. De flesta kliniska sjukdomar förekommer hos individer som tidigare smittats med CMV (seropositiv) och representerar därför antingen återaktivering av latent infektion eller återinfektion med en ny stam.

Endorgansjukdom orsakad av CMV förekommer hos patienter med avancerad immunsuppression, vanligtvis de med CD4 T-lymfocytcell (CD4) antal <50 celler/mm3, som antingen inte får eller har misslyckats med att svara på antiretroviral behandling (ART).1-3 andra riskfaktorer inkluderar tidigare opportunistiska infektioner( OIs ), en hög nivå av CMV-viremi (oftast mätt med polymeraskedjereaktion) och höga plasma-HIV-RNA-nivåer (>100 000 kopior/mL).

före potent ART upplevde uppskattningsvis 30% av patienterna med AIDS CMV-retinit någon gång mellan diagnosen AIDS och död.1-3 förekomsten av nya fall av CMV end-organsjukdom har minskat med 95% med tillkomsten av art.4,5 för dem med etablerad CMV-retinit uppträder återfall av aktiva lesioner med en hastighet som är väsentligt lägre än den som ses i pre-ART-eran. Men även för dem med immunåterhämtning som är tillräcklig för att avbryta anti-CMV-terapi, det vill säga CD4+ räknas >100 celler/mm3, återfall av retinit uppträder med en hastighet av 0,03/personår och kan ibland förekomma vid CD4-räkningar så höga som 1250 celler/mm3.& nbnbsp; därför, om anti-CMV-terapi fortsätter eller inte, behövs regelbunden oftalmologisk uppföljning.

kliniska manifestationer

retinit är den vanligaste kliniska manifestationen av CMV-endorgansjukdom hos HIV-infekterade patienter. Det förekommer som ensidig sjukdom hos två tredjedelar av patienterna vid presentationen, men sjukdomen är i slutändan bilateral hos de flesta patienter i frånvaro av terapi eller immunåterhämtning.6 hos patienter med ensidig CMV-retinit och CD4-antal <50 celler/mm3 närmar sig frekvensen av kontralateral sjukdom de i pre-ART-eran.6

perifer retinit kan vara asymptomatisk eller närvarande med floaters, scotomata eller perifera synfältfel. Centrala retinala lesioner eller lesioner som påverkar makula eller optisk nerv är förknippade med minskad synskärpa eller centrala fältfel. CMV-retinit är en nekrotiserande retinit i full tjocklek, och det karakteristiska oftalmologiska utseendet är det för fluffiga, gulvita retinala lesioner, med eller utan intraretinal blödning, med liten inflammation i glaskroppen om inte immunåterhämtning med ART ingriper.1 blodkärl nära lesionerna kan tyckas vara mantlade. Ibland kan CMV-retinitskador, särskilt perifera lesioner, ha ett mer granulärt utseende.

i avsaknad av ART eller specifik anti-CMV-terapi utvecklas retinit alltid, vanligtvis inom 10 till 21 dagar efter presentationen. Progression av retinit förekommer i anfall och startar och orsakar ett karakteristiskt brushfire-mönster, med en granulär, vit framkant framåt före ett atrofiskt gliotiskt ärr.7

kolit förekommer hos 5% till 10% av patienterna med AIDS och CMV-endorgansjukdom.2 de vanligaste kliniska manifestationerna är viktminskning, anorexi, buksmärta, försvagande diarre och sjukdom. I tjocktarmen, och särskilt i cecum, kan CMV producera perforering och presentera som en akut buk. Om CMV-kolit är närvarande kan datortomografi visa kolonförtjockning. Blödning och perforering kan vara livshotande komplikationer.

esofagit förekommer hos en liten andel patienter med AIDS som upplever CMV-endorgansjukdom och orsakar odynofagi, illamående och ibland midepigastrisk eller retrosternal obehag. Kolit och esofagit kan orsaka feber.

CMV pneumonit är extremt ovanligt. CMV detekteras ofta i bronchoalveolär sköljning men är en åskådare för det mesta och bör utlösa en sökning efter ett mer troligt orsaksmedel.

CMV neurologisk sjukdom inkluderar demens, ventrikuloencefalit och polyradikulomyelopatier.8 patienter med demens orsakad av CMV-encefalit har vanligtvis slöhet, förvirring och feber. Cerebrospinalvätska (CSF) visar typiskt lymfocytisk pleocytos (även om en blandning av neutrofiler och lymfocyter kan vara uppenbar), låga till normala glukosnivåer och normala till förhöjda proteinnivåer. Patienter med ventrikuloencefalit har en mer akut kurs, med fokala neurologiska tecken, ofta inklusive kranial nervpalsier eller nystagmus, och snabb utveckling till döds. Periventrikulär förbättring av datortomografi eller magnetiska resonansbilder tyder mycket på CMV ventrikuloencefalit snarare än HIV-relaterad neurologisk sjukdom. CMV polyradikulomyelopati orsakar ett Guillian-Barre – liknande syndrom som kännetecknas av urinretention och progressiv bilateral bensvaghet. Kliniska symtom utvecklas vanligtvis under flera veckor för att inkludera förlust av tarm-och blåskontroll och slapp paraplegi. En spastisk myelopati har rapporterats och sakral parestesi kan förekomma. CSF i CMV polyradiculopathy visar vanligtvis neutrofil pleocytos (vanligtvis 100-200 neutrofiler/aucll och vissa erytrocyter) åtföljd av hypoglycorrhachia och förhöjda proteinnivåer.

diagnos

CMV-viremi kan detekteras med PCR, antigenanalyser eller odling och är vanligtvis, men inte alltid, närvarande vid endorgansjukdom. Viremi som detekteras av en av dessa analyser kan vara närvarande hos sjukdomsfria patienter med låga CD4-cellantal—det vill säga i frånvaro av endorgansjukdom.8-13 blodprov för att detektera CMV genom antigendetektering, odling eller PCR rekommenderas inte för diagnos av CMV-organsjukdom på grund av deras dåliga positiva prediktiva värde. En negativ serum-eller plasma-PCR-analys utesluter inte heller CMV-endorgansjukdom.

Observera att patienter med CMV-retinit har CMV-DNA detekterat i glaskroppen i cirka 80% av fallen, men i endast 70% i blodet, med de återstående fallen diagnostiserade med kliniska kriterier plus svar på terapi.14,15 CMV PCR kan vara särskilt användbart vid bedömning av CSF-eller glaskropps-eller vattenhaltiga humorprover; ett positivt resultat tyder mycket på att CMV är orsaken till endorgansjukdom. PCR-analyser är dock inte standardiserade; därför är känslighet, specificitet och jämförelse mellan analyser inte tydligt avgränsade.

närvaron av serumantikroppar mot CMV är inte diagnostiskt användbar, även om en negativ immunoglobulin G-antikroppsnivå indikerar att CMV sannolikt inte är orsaken till sjukdomsprocessen.

CMV-retinit diagnostiseras vanligtvis baserat på erkännande av karakteristiska retinala förändringar observerade genom en dilaterad elev under en oftalmoskopisk undersökning utförd av en erfaren ögonläkare. Diagnos i den inställningen har ett 95% positivt prediktivt värde. I sällsynta fall kan diagnosen vara svår och PCR av vattenhaltiga eller glasartade prover för CMV och andra patogener—särskilt herpes simplexvirus, varicella zostervirus och toxoplasmos—kan vara användbara för att fastställa diagnosen.

CMV-kolit diagnostiseras vanligtvis baserat på demonstration av mukosala sår vid endoskopisk undersökning, kombinerat med med histopatologisk demonstration av karakteristiska intranukleära och intracytoplasmatiska inklusioner.2,16 CMV esofagit diagnostiseras genom närvaro av sår i den distala matstrupen och biopsi bevis på intranukleära inklusionskroppar i endotelcellerna med en inflammatorisk reaktion vid kanten av såret.2 prover kan innehålla många inklusionskroppar eller sällsynta, isolerade inklusionskroppar. Betydelsen av sådana inkluderingsorgan bestäms av klinisk bedömning plus närvaron eller frånvaron av andra troliga etiologier.

odling av CMV från en biopsi eller celler borstade från tjocktarmen eller matstrupen är otillräcklig för att fastställa diagnosen CMV-kolit eller esofagit i frånvaro av histopatologiska förändringar eftersom ett betydande antal patienter med lågt CD4-cellantal kan ha positiva kulturer i frånvaro av klinisk sjukdom.13

diagnosen CMV-pneumonit är svår och kräver konsekventa kliniska och radiologiska fynd (dvs. eller andnöd), identifiering av flera CMV-inklusionskroppar i lungvävnad eller cytologi och frånvaron av andra patogener som oftare är associerade med pneumonit.11

CMV neurologisk sjukdom diagnostiseras på grundval av ett kompatibelt kliniskt syndrom och närvaron av CMV i CSF eller hjärnvävnad, oftast utvärderad med PCR.3,9,12

förebyggande av exponering

HIV-infekterade patienter som tillhör grupper med relativt låg seroprevalens för CMV och därför inte kan antas vara seropositiva kan testas för antikropp mot CMV (BIII). Det inkluderar individer som inte har haft kontakt med män som har sex med män eller använt injektionsläkemedel och patienter utan omfattande exponering för barn i daghem. HIV-infekterade Ungdomar och vuxna bör informeras om att CMV kastas i sperma, livmoderhalssekretioner och saliv och att latexkondomer alltid måste användas under sexuell kontakt för att minska risken för exponering för CMV liksom andra sexuellt överförda patogener (AII).

HIV-infekterade vuxna och ungdomar som är CMV-seronegativa och tillhandahåller barnomsorg (eller är föräldrar till barn i daghem) bör informeras om att de har ökad risk att få CMV-infektion (BI). Risken för att få CMV-infektion kan minskas med optimala hygieniska metoder, såsom handtvätt och användning av latexhandskar (AIII). HIV-infekterade Ungdomar och vuxna som är seronegativa för CMV och som behöver blodtransfusion ska endast ges CMV-antikroppsnegativa eller leukocytreducerade cellulära blodprodukter i icke-akuta situationer (BIII).

förebyggande av sjukdom

CMV end-organsjukdom förhindras bäst med hjälp av ART för att upprätthålla CD4-antalet > 100 celler/mm3. Innan ART var allmänt tillgänglig, daglig användning av oral ganciklovir (inte längre marknadsförs i USA) för primär profylax signifikant minskad förekomst av CMV-sjukdom i en randomiserad, placebokontrollerad studie.17 sådan profylaktisk behandling blev emellertid aldrig standard för vård på grund av kostnaden, toxiciteten och antalet som behövs för att behandla för att minska sjukdomen. På senare tid behandlade en annan randomiserad, placebokontrollerad studie huruvida valganciclovir (det nuvarande standardmedel för oral behandling av CMV-sjukdom) kan minska CMV-endorgansjukdom hos AIDS-patienter med hög risk (CD4-tal <100 celler/mm3 och CMV-viremi detekterat genom plasma CMV DNA PCR-analys) i modern konstens tid.18 Denna studie misslyckades med att visa en fördel för sådan förebyggande behandling; därför rekommenderas inte valganciclovir primärprofylax varken hos patienter som kommer att få ART eller hos patienter som inte kommer att ta emot konst (ai).

den primära metoden för att förebygga allvarlig CMV-sjukdom är att känna igen de tidiga manifestationerna av sjukdomen och inleda korrekt behandling. Patienterna bör göras medvetna om konsekvenserna av ökade floaters i ögat och bör rådas att bedöma sin synskärpa regelbundet med hjälp av enkla tekniker, såsom läsning av tidningspapper (BIII). I den premoderna KONSTTIDEN rekommenderade vissa specialister oftalmologiska undersökningar var 3 till 4 månader för patienter med CD4-celler <50 celler/mm3, eftersom upp till hälften av tidig CMV-retinit var asymptomatisk (CIII). Men med nedgången i CMV-förekomst i modern KONSTTID är värdet av denna rekommendation okänt.

behandling av sjukdom

CMV-retinit bör helst behandlas med aktivt deltagande av en oftalmolog som är bekant med diagnosen och hanteringen av retinal sjukdom.

Oral valganciklovir (AI), intravenös (IV) ganciklovir (AI), IV ganciklovir följt av oral valganciklovir (AI), IV foscarnet (AI) och IV cidofovir (BI) är alla effektiva behandlingar för CMV-retinit. 7,19-26 ganciklovirimplantatet, en kirurgiskt implanterad reservoar av ganciklovir, som varar ungefär 6 månader, är också mycket effektivt men det tillverkas inte längre. I sin frånvaro kommer vissa kliniker att använda intravitreala injektioner av ganciklovir eller foscarnet i samband med oral valganciklovir, åtminstone initialt, för att ge omedelbara höga intraokulära nivåer av läkemedel och förmodligen snabbare kontroll av retinit (AIII). Valet av initial terapi för CMV-retinit bör individualiseras baserat på läget och svårighetsgraden av lesionen(erna), nivån på underliggande immunsuppression och andra faktorer som samtidig medicinering och förmåga att följa behandlingen (AIII). Systemisk terapi har dokumenterats för att minska CMV-involvering av det kontralaterala ögat,19 för att minska CMV-visceral sjukdom och för att förbättra överlevnaden.20,27 förebyggande av kontralateralt ögoninvolvering, visceral sjukdom och fördelarna med överlevnad bör övervägas när man väljer bland orala, IV och lokala alternativ. Med tanke på de uppenbara fördelarna med systemisk behandling, när det är medicinskt och logistiskt genomförbart, bör behandlingsregimer för CMV-retinit innehålla en systemisk komponent. Det har varit få jämförande studier som jämför regimeffektivitet under de senaste 15 åren. Ingen av de listade regimerna har i en klinisk prövning visat sig ha överlägsen effekt relaterad till att skydda synen. Således måste klinisk bedömning användas när man väljer en behandling.21-25 tidiga kliniska prövningar genomfördes med oral ganciklovir, ett preparat med dålig biotillgänglighet som inte längre marknadsförs i USA. I dessa riktlinjer har valganciklovir ersatt oral ganciklovir i rekommendationer även om de bästa uppgifterna i vissa situationer kommer från tidiga studier med oral ganciklovir.

i studier utförda under pre-ART-eran var 23 ganciklovir intraokulärt implantat (ej längre tillgängligt) plus oral ganciklovir överlägset en gång dagligen IV ganciklovir för behandling av CMV-retinit. Förutsatt att denna observation kan utvidgas till andra kombinationer av systemiskt och lokalt administrerade läkemedel, rekommenderar HIV-specialister ofta intravitreala ganciklovir-eller foscarnet-injektioner plus oral valganciklovir som den föredragna initiala behandlingen för patienter med omedelbara synhotande lesioner (inom 1500 mikron av fovea) (AIII). Intravitreala injektioner levererar höga koncentrationer av läkemedlet till målorganet omedelbart medan steady-state-koncentrationer i ögat uppnås med systemiskt levererade läkemedel.19 för patienter med små perifera lesioner är oral valganciklovir ensam ofta tillräcklig (AI).

eftersom ART kan kontrollera CMV-retinit utan anti-CMV-behandling hos patienter som utvecklar betydande immunåterhämtning, kan vissa kliniker överväga att inte behandla små perifera CMV-lesioner med anti-CMV-terapi hos ART-naiva patienter som initierar ART. Denna strategi har dock flera potentiella nackdelar: ART kan ta 3 till 6 månader för att helt kontrollera HIV-replikation och stimulera tillräcklig immunåterhämtning för att kontrollera retinit. Okulära komplikationer, såsom immunåterhämtning uveit (IRU) och näthinneavlossning är relaterade till lesionsstorlek, så att minimera lesionsstorlek med anti-CMV-terapi tills det finns tillräcklig immunåterhämtning för att kontrollera retinit är logiskt. Dessutom visar bevis från både FÖRKONST och konst epoker att specifik anti-CMV-terapi minskar dödligheten bland patienter med CMV-retinit och immunkompromiss.13,20,26,28 dessutom visar data från ART-eran att användningen av systemisk terapi för patienter med CMV-retinit är associerad med minskad retinitprogression, kontralateralt ögoninvolvering och visceral sjukdom, liksom en minskning av mortaliteten.27 dessutom visar vissa rapporter under den nuvarande eran att endast 50% av vissa patientpopulationer med CMV-retinit kommer att uppleva immunåterhämtning tillräcklig för att uppfylla kriterierna för avbrytande av anti-CMV-behandling.29 därför, även hos ART-naiva patienter med små perifera lesioner, kommer behandling med systemisk anti-CMV-terapi, såsom oral valganciklovir under de första 3 till 6 månaderna tills ART har inducerat immunåterhämtning vara fördelaktigt (AII). Systemisk behandling ges två gånger dagligen under de första 14 till 21 dagarna (induktion) följt av dosering en gång dagligen (underhåll) tills immunrekonstituering inträffar (se när underhållsbehandling ska avbrytas nedan).

för patienter som har kolit eller esofagit rekommenderar många HIV-specialister anti-CMV-behandling i 21 till 42 dagar (CII) eller tills tecken och symtom har försvunnit. Vissa HIV-specialister skulle hålla tillbaka terapi för mild sjukdom om ART ska initieras snart eller kan optimeras (CIII). IV ganciklovir är i allmänhet den terapi som valts, terapi kan bytas till oral valganciklovir när patienten kan tolerera orala läkemedel (BI); foscarnet kan användas som ett alternativ om ganciklovirrelaterad toxicitet är behandlingsbegränsande eller i ovanliga fall av ganciklovirresistent virus (BIII). Oral valganciklovir kan användas till patienter med mild sjukdom (BIII).

erfarenhet av behandling av väldokumenterad CMV-lunginflammation hos patienter med HIV-infektion är begränsad och anekdotisk. Behandling med IV ganciklovir, eller alternativt med foscarnet, är logisk (CIII). Den optimala varaktigheten av behandlingen och rollen av oral valganciklovir har inte fastställts.

terapi för väldokumenterad neurologisk sjukdom har inte studerats omfattande. Med tanke på de dåliga resultaten hos många patienter med CMV-relaterad neurologisk sjukdom, skulle vissa experter initiera behandling med både IV ganciklovir och IV foscarnet, trots de väsentliga toxiciteterna i samband med ett sådant tillvägagångssätt (CIII). Optimering av konst är viktigt, som i alla typer av CMV-sjukdom (BIII). Den optimala varaktigheten av behandlingen och rollen av oral valganciklovir har inte fastställts.

särskilda överväganden när det gäller att starta Antiretroviral behandling

synskada orsakad av komplikationer av immunrekonstitutionsinflammatoriskt syndrom (IRIS), såsom makulärt ödem, kan förekomma hos patienter som har aktiv CMV-retinit och de som har haft CMV-retinit i det senaste eller avlägsna förflutna. En historisk kontrollerad studie föreslog en väsentlig ökning av immunrekonstitution uveit (IRU, beskrivet nedan) i samband med omedelbar i motsats till uppskjuten initiering av ART (71% vs. 31%), 30 vilket tyder på att en fördröjning av behandlingen tills retinit kontrollerades kan vara fördelaktig för att minska sannolikheten eller svårighetsgraden av IRU. Denna strategi måste dock vägas mot risken för förekomst av andra OIs om ART-initiering försenas.

CMV-replikation kontrolleras vanligtvis inom 1 till 2 veckor efter att anti-CMV-behandling initierats, och i den nuvarande eran verkar frekvensen av kliniskt signifikant IRU efter initiering av ART vara låg (ungefär 0,04 per person-år).29 de flesta experter skulle inte fördröja ART i mer än 2 veckor efter att ha startat anti-CMV-behandling för retinit eller för andra endorgansjukdomar orsakade av CMV (CIII). IRIS är ett särskilt problem med någon neurologisk sjukdom, inklusive CMV encefalit, ventrikulit och radikulit. I dessa fall skulle dock de flesta experter inte skjuta upp initieringen av ART i mer än 2 veckor, även om klinisk bedömning baserad på enskilda fall behövs (CIII).

övervakning av behandlingssvar och biverkningar (inklusive IRIS)

indirekt oftalmoskopi genom en dilaterad pupill bör utföras vid diagnos av CMV-retinit, 2 veckor efter initiering av behandlingen och därefter varje månad medan patienten är på anti-CMV-behandling. Syftet med sådana undersökningar är att utvärdera effektiviteten av behandlingen och att upptäcka komplikationer såsom retinalavlossning. Månatliga fundusfotografier, med hjälp av en standardiserad teknik som dokumenterar näthinnans utseende, ger den optimala metoden för att följa patienter och upptäcka tidigt återfall. För patienter som har upplevt immunåterhämtning kan frekvensen av oftalmologisk uppföljning minskas till var 3: e månad, men kliniker bör vara medvetna om att återfall och andra retinala komplikationer fortfarande ibland förekommer hos patienter med immunrekonstitution.

biverkningar av ganciklovir/valganciklovir inkluderar anemi, neutropeni, trombocytopeni, illamående, diarre och njursvikt. Ganciklovirrelaterad neutropeni kan ofta vändas med hematopoietiska tillväxtfaktorer.31,32 biverkningar av foscarnet inkluderar nefrotoxicitet och elektrolytavvikelser; anfall förekommer, karakteristiskt i samband med njurinsufficiens och anemi.

hos patienter som får ganciklovir eller foskarnet ska fullständig blodstatus, serumelektrolyter (inklusive kalium, magnesium, kalcium och fosfor) och njurfunktion kontrolleras två gånger i veckan under induktion och minst en gång i veckan under underhållsbehandling (AIII). Cidofovir är associerat med dosrelaterad nefrotoxicitet, neutropeni, uveit och hypotoni. Hos patienter som får IV-cidofovir bör ureakväve och kreatininnivåer i blodet testas och urinanalys utföras före varje infusion; läkemedelsadministration är kontraindicerad om njurdysfunktion eller signifikant proteinuri detekteras. IV cidofovir kräver prehydrering och oral probenecid före administrering. Periodiska oftalmologiska undersökningar behövs för att övervaka för cidofovir-associerad uveit eller hypotoni även när organdysfunktion inte verkar inkludera retinit. Intraokulära injektioner kan associeras med bakteriella eller svampinfektioner, blödning eller retinalavlossning.

som tidigare nämnts måste patienter med CMV-retinit ha noggrann oftalmologisk övervakning för att upptäcka och hantera det stora utbudet av komplikationer relaterade till CMV, läkemedlen som används för att behandla CMV och IRIS. IRU, en okulär form av IRIS som antas vara en negativ immunologisk reaktion på CMV, kännetecknas av inflammation i den främre kammaren eller glaskroppen i samband med immunåterhämtning efter initiering av ART. IRU observeras vanligtvis hos patienter med en väsentlig ökning av CD4-cellantalet under de första 4 till 12 veckorna efter initiering av ART.33-37 den uppskattade förekomsten av IRU är 0,02/personår efter immunåterhämtning.38 okulära komplikationer av IRU inkluderar makulärt ödem och utveckling av epiretinala membran, vilket kan orsaka synförlust.

behandling av IRU består vanligtvis av någon typ av kortikosteroidbehandling. Fördelen med anti-CMV-terapi är oklar.33,39 många experter skulle använda både kortikosteroider och anti-CMV-terapi (CIII). Data är otillräckliga för att basera en rekommendation avseende den föredragna administreringsvägen för kortikosteroid; periokulär, intravitreal och oral administrering har alla rapporterats vara potentiellt framgångsrika. När orala kortikosteroider används rekommenderas vanligtvis en kort kurs snarare än kronisk behandling (BIII).40 IRU kan inträffa även månader eller år efter framgångsrik behandling av CMV-retinit hos patienter med en historia av CMV-retinit som senare börjar ta ART eller har sådan terapi optimerad.

tidigt efter initieringen av ART förblir patienter i riskzonen för utveckling av CMV-retinit.41 utveckling av CMV-retinit i samband med ny ART-initiering bör behandlas med systemisk anti-CMV-terapi, på samma sätt som alla patienter med CMV-retinit, och fortsätter samma ART-regim (AI). Kortikosteroider rekommenderas inte (AIII). Dessutom, i frånvaro av uveit, bör kortikosteroider inte användas till patienter som genomgår behandling för CMV-retinit som har förvärrad retinit vid ART-initiering. I denna situation bör anti-CMV-Terapi och ART-regimer fortsätta (AIII).

hantering av behandlingssvikt

behandlingssvikt för CMV-retinit eller återfall är sannolikt hos patienter som inte har väsentlig immunrekonstitution efter initiering eller optimering av ART.42 behandlingssvikt kan också vara ett resultat av otillräckliga Anti-CMV-läkemedelsnivåer i ögat eller CMV-läkemedelsresistens. Många experter tror att tidigt återfall oftast orsakas av den begränsade intraokulära penetrationen av systemiskt administrerade läkemedel.39,43,44

när återfall inträffar hos patienter som får underhållsbehandling kan retinit vanligtvis kontrolleras med återinduktion med samma läkemedel som används för underhåll följt av återinsättning av underhållsbehandling, även om resultaten sannolikt kommer att ses under gradvis kortare perioder med varje återfall (BIII).45 ganciklovir och foscarnet i kombination verkar vara överlägsna i effekt till något av läkemedlen ensamt och bör övervägas för patienter vars sjukdom inte svarar på enstaka läkemedelsbehandling och för patienter med multipla återfall av retinit (CIII).45 den läkemedelskombinationen är emellertid förknippad med väsentlig toxicitet.

läkemedelsresistens förekommer hos patienter som får långvarig anti-CMV-behandling.46-49 frekvenser på cirka 25% per personår rapporterades i pre-ART-eran46,50,51 och rapporterade frekvenser är likartade för ganciklovir, foscarnet och cidofovir.46,47 i ART-eran verkar motståndsgraden vara lägre (cirka 5% per person-år).52 lågnivåresistens mot ganciklovir sker genom mutationer i CMV UL97-genen (fosfotransferas) och högnivåresistens mot ganciklovir uppträder vanligtvis på grund av mutationer i både CMV UL97-och UL54-generna (DNA-polymeras).48,53-57 resistens mot foscarnet eller cidofovir uppstår på grund av mutationer i CMV UL54-genen. Högnivåresistens mot ganciklovir är ofta associerad med korsresistens mot cidofovir55 och ibland mot foscarnet.56 även om tidigt återfall vanligtvis inte är ett resultat av resistens, kan senare återfall vara. Eftersom patienter med resistent CMV sannolikt har mutationer i CMV UL97-genen, och eftersom ett begränsat antal mutationer är ansvariga för de flesta läkemedelsresistens,kan känslighetstestning i perifert blod med hjälp av en CMV-DNA PCR-analys och sekvensering för CMV UL97-mutationer eller med hjälp av en punktmutationsanalys58, 59 vara rimligt för patienter som återfaller på behandling.60 Virus i ögat och i blodet är identiska i mer än 90% av fallen;14 att utvärdera blodet för resistens är rimligt, och detektering av resistens i blodet eller urinen korrelerar med retinitens kliniska beteende i de flesta, men inte alla, fall.61

sekvensering av UL97-genen från PCR-förstärkta prover från blod kan åstadkommas på mindre än 48 timmar, korrelerar väl med konventionell läkemedelskänslighetstestning och kliniska resultat,60 och har därför klinisk nytta för patienter i vilka terapi har misslyckats. Konventionella metoder för odling och känslighetstestning och viral sekvensering är ofta inte tillgängliga i kliniska laboratorier eftersom de är för tidskrävande eller kostsamma. I sig själva har CMV-virusbelastningsmätningar i perifert blod dåligt positivt prediktivt värde för behandlingsfel. UL97-mutanter svarar vanligtvis på foscarnet, liksom vissa UL54-mutanter. Patienter med ganciklovirresistenta isolat på hög nivå kommer att behöva byta till alternativ behandling.62 många kliniker kommer att behandla med en serie intravitreala injektioner av foscarnet och / eller systemisk foscarnet (CIII).

förebyggande av återfall

när underhållsbehandling ska påbörjas

när det gäller CMV-retinit, efter induktionsbehandling, bör kronisk underhållsbehandling fortsätta,8,12,19,22,63 tills immunrekonstituering sker som ett resultat av ART (AI). Regimer visade sig vara effektiva för kronisk suppression i randomiserade, kontrollerade kliniska prövningar inkluderar parenteral ganciklovir, oral valganciklovir, parenteral foskarnet, kombinerad parenteral ganciklovir och foskarnet och parenteral cidofovir. Intravitreal terapi ensam skyddar inte mot kontralateral eller extraokulär sjukdom, dock: oral eller intravenös behandling måste administreras för att förhindra sjukdom i det kontralaterala ögat tills immunrekonstituering har inträffat. Upprepade intravitreösa injektioner av fomivirsen har också visat sig vara effektiva i randomiserade kliniska prövningar, men det läkemedlet är inte längre tillgängligt i USA.

valet av regim (dvs., vilket läkemedel(er) och om det ges intravitrealt, oralt eller IV) bör göras i samråd med en ögonläkare, och överväganden bör inkludera den anatomiska platsen för retinal lesion, syn i det kontralaterala ögat och en patients immunologiska och virologiska status och svar på ART.

upprepade intravitreösa injektioner av ganciklovir eller foscarnet har förefallit vara effektiva vid underhållsbehandling av CMV-retinit i okontrollerade fallserier. På grund av risken för hypotoni och uveit och den väsentligt ökade risken för immunåterhämtning uveit med intravitreal cidofovir, bör intravitreal administrering av cidofovir reserveras för extraordinära fall.64

CMV-retinit kräver en kronisk behandling tills en ökning av antalet CD4-celler till > 100 celler/mm3 som svar på ART har bibehållits i 3 till 6 månader (AI).65

efter upplösning av det akuta CMV-syndromet och efter initiering av effektiv ART rekommenderas inte kronisk underhållsbehandling rutinmässigt för CMV gastrointestinal sjukdom, pneumonit och centrala nervsystemet, såvida det inte finns samtidig retinit eller återfall har inträffat (BII).

när underhållsbehandling ska avbrytas

underhållsbehandling kan avbrytas säkert hos vuxna och ungdomar med CMV-retinit vars lesioner har behandlats i minst 3 till 6 månader och är inaktiva och som har haft ihållande (dvs., 3-6 månader) ökar antalet CD4-celler till > 100 celler/mm3 som svar på ART (AII).4,66-72 sådana beslut bör fattas i samråd med en ögonläkare. En 3% återfallsfrekvens rapporteras hos patienter vars Anti-CMV-behandling har avbrutits för immunåterhämtning, och ingen nivå av CD4-cellantal är absolut säker (återfall har rapporterats vid CD4-cellantal på 1250 celler/mm3). Därför, hos alla patienter för vilka anti-CMV-underhållsbehandling har avbrutits, bör oftalmologisk övervakning för tidig upptäckt av CMV-återfall och för IRU utföras minst var 3: e månad och regelbundet efter immunrekonstitution (AIII). Övervakning av CMV-virusbelastning i blod har dåligt positivt prediktivt värde för återfall av retinit och rekommenderas därför inte (BII).

återfall av CMV-retinit förekommer ofta hos patienter vars underhållsbehandlingar mot CMV har avbrutits och vars CD4-antal har minskat till <50 celler/mm3.73 därför bör underhållsbehandling återupptas när CD4-antalet har minskat till < 100 celler/mm3 (AIII).

särskilda överväganden under graviditet

de diagnostiska övervägandena bland gravida kvinnor är desamma som för icke-gravida kvinnor. Indikationer för behandling av CMV-infektion under graviditeten är desamma som för icke-gravida HIV-infekterade vuxna (AIII). För retinal sjukdom bör användning av intravitreösa injektioner för lokal terapi övervägas under första trimestern, om möjligt, för att begränsa fostrets exponering för systemiskt administrerade antivirala läkemedel (BIII). Systemisk antiviral terapi som diskuterats bör sedan startas efter första trimestern.

ganciklovir är embryotoxiskt bland kaniner och möss och teratogent (dvs. gomspalt, anoftalmi, aplastisk njure och bukspottkörtel och hydrocefalus) hos kaniner.74-76 säker användning vid graviditet hos människa efter organtransplantation har rapporterats,74, 75 och användning i sen graviditet för att behandla fetal CMV-infektion hos icke-HIV-infekterade kvinnor har också rapporterats.77

Foscarnet är förknippat med en ökning av skelettanomalier eller varianter hos råttor och kaniner. Ingen erfarenhet av användning tidigt under graviditet hos människa har rapporterats. En enda fallrapport om användning under tredje trimestern beskrev normalt spädbarnsresultat.78 eftersom foscarnets toxicitet huvudsakligen är renal, rekommenderas veckovis övervakning av fostervattenvolymer med ultraljud efter 20 veckors graviditet för att upptäcka oligohydramnios om foscarnet används.

Cidofovir är embryotoxiskt och teratogent (dvs. meningomyelocele och skelettavvikelser) bland råttor och kaniner. Ingen erfarenhet av användning av cidofovir under graviditet hos människa har rapporterats; användning under graviditet rekommenderas inte (AIII).

på grundval av begränsade data, toxicitetsrapporter och studier och användarvänlighet av de olika läkemedlen erkänns valganciclovir som behandling av val under graviditet (BIII). Ingen erfarenhet har rapporterats vid användning av valganciklovir vid graviditet hos människa, men oro förväntas vara densamma som med ganciklovir. Fostret bör övervakas genom att räkna fosterrörelser under tredje trimestern och genom periodisk ultraljudsövervakning efter 20 veckors graviditet för att leta efter bevis på hydrops fetalis som indikerar betydande anemi. Inga data finns för att stödja användning av poolat eller CMV-specifikt intravenöst immunglobulin i denna kliniska situation.

primär infektion, reaktivering och reinfektion med olika CMV-stammar under graviditeten79 kan alla leda till in uteroöverföring och medfödd CMV. Även om ungefär en tredjedel av nyfödda förvärvar medfödd CMV-infektion efter primär infektion, förvärvar endast cirka 1% till 2% av nyfödda CMV efter en återkommande infektion hos HIV-oinfekterade kvinnor. Eftersom > 90% av HIV-infekterade gravida kvinnor är CMV-antikroppspositiva i de flesta studier förväntas risken för symtomatisk infektion hos fostret vara låg.80-84 nya studier av HIV-exponerade spädbarn tyder dock på att andelen medfödd CMV kan ökas, från 2% till 7%,85,86 med högre frekvens hos spädbarn födda till mödrar med CD4 <200 celler/mm3 och hos HIV-infekterade spädbarn. Maternal ART under graviditeten har associerats med minskad frekvens av perinatal/tidig postnatal CMV och förekomst av relaterade kliniska symtom bland HIV-infekterade och HIV-exponerade spädbarn.87

upp till 90% av spädbarn som är symtomatiska vid födseln kommer att ha allvarliga långvariga problem, inklusive hörselnedsättning, synskada, mental retardation och/eller kognitiv försämring, men endast 5% till 15% av asymptomatiska nyfödda löper risk för allvarlig långvarig försämring. Emellertid är asymptomatisk medfödd CMV-infektion associerad med sen hörselnedsättning hos icke-HIV-infekterade barn.88 hos kvinnor med CMV-sjukdom under graviditeten bör fostret övervakas med periodisk ultraljud efter 20 veckors graviditet, men från studier i HIV-oinfekterade populationer har endast cirka 5% till 25% av infekterade nyfödda ultraljudsbevis för medfödd infektion (t.ex. cerebrala förkalkningar, buk-och leverförkalkningar, hydrops, mikrocefali, ventrikulomegali, ascites och ekogen fetal tarm). Eventuella ultraljudsfynd som är misstänkta för medfödd CMV-infektion bör snabbt överväga invasiv testning (dvs. amniocentes) för definitiv diagnos. Även om invasiv fostertestning var associerad med ökad frekvens av perinatal HIV-överföring i tidiga studier,89 nyare data tyder på att risken kan vara minimal hos kvinnor på effektiv ART och med odetekterbara HIV-RNA-nivåer.89-91 hänvisning till en moder-fostermedicinsspecialist för utvärdering, rådgivning och potentiell ytterligare testning rekommenderas.

om fetal CMV-infektion bekräftas finns det ingen standardbehandling för in utero-behandling. En icke-randomiserad studie av CMV hyperimmun globulin föreslog potentiell fördel med passiv immunterapiför behandling av akut fetal CMV-infektion, med minskad förekomst av att ha en symtomatisk nyfödd vid födseln92 och regression av fostrets cerebrala abnormiteter.93 en väl utformad, prospektiv, randomiserad, placebokontrollerad studie med relativt stor provstorlek fann emellertid ingen fördel med CMV hyperimmun globulin hos gravida kvinnor.94 en större placebokontrollerad studie av CMV hyperimmun globulin pågår för närvarande vid NICHD Maternal Fetal Units över hela USA .

rutinmässig screening för CMV-infektion under graviditet rekommenderas inte i avsaknad av effektiv behandling i livmodern. Behandling av asymptomatisk maternell CMV-infektion under graviditet enbart för att förhindra infektion av spädbarn är inte indicerat (AIII).

1. jabs DA, Van Natta ML, Kempen JH, et al. Egenskaper hos patienter med cytomegalovirus retinit i tiden med högaktiv antiretroviral behandling. Am J Oftalmol. Januari 2002; 133(1):48-61. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11755839.
2. Dieterich DT, Rahmin M. Cytomegaloviruskolit i AIDS: presentation hos 44 patienter och en genomgång av litteraturen. J Förvärvar Immundefic Syndr. 1991; 4 Suppl 1: S29-35. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1848619.
3. Arribas JR, Storch GA, Clifford DB, Tselis AC. Cytomegalovirus encefalit. Ann Intern Med. Okt 1 1996;125(7):577-587. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8815757.
4. Jabs DA, Van Natta ML, Holbrook JT, et al. Longitudinell studie av de okulära komplikationerna av AIDS: 1. Okulära diagnoser vid inskrivning. Oftalmologi. April 2007; 114 (4):780-786. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17258320.
5. Schwarcz L, Chen MJ, Vittinghoff E, Hsu L, Schwarcz S. minskande förekomst av AIDS-definierande opportunistiska sjukdomar: resultat från 16 års befolkningsbaserad AIDS-övervakning. HJÄLPMEDEL. Feb 20 2013;27(4):597-605. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23079812.
6. Jabs DA, Van Natta ML, Thorne JE, et al. Kurs cytomegalovirus retinit i en tid präglad av högaktiv antiretroviral terapi: 2. Andra ögon involvering och retinalavlossning. Oftalmologi. December 2004; 111(12):2232-2239. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15582079.
7. Holland GN. AIDS och oftalmologi: det första kvartalet. Am J Oftalmol. Mar 2008; 145 (3): 397-408. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18282490.
8. Arribas JR, Clifford DB, Fichtenbaum CJ, Commins DL, Powderly WG, Storch GA. Nivå av cytomegalovirus (CMV) DNA i cerebrospinalvätska hos personer med AIDS och CMV-infektion i centrala nervsystemet. J Infektera Dis. Augusti 1995; 172 (2):527-531. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7622897.
9. Dodt KK, Jacobsen PH, Hofmann B, et al. Utveckling av cytomegalovirus (CMV)-sjukdom kan förutsägas hos HIV-infekterade patienter genom CMV-polymeraskedjereaktion och antigenemi-testet. HJÄLPMEDEL. Mar 1997; 11 (3): F21-28. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9147416.
10. Zurlo JJ, O ’ Neill D, Polis MA, et al. Brist på klinisk nytta av cytomegalovirus blod-och urinkulturer hos patienter med HIV-infektion. Ann Intern Med. Jan 1 1993;118(1):12-17. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8093214.
11. Rodriguez-Barradas MC, pall E, Musher DM, et al. Diagnostisera och behandla cytomegalovirus lunginflammation hos patienter med AIDS. Clin Infektera Dis. Juli 1996; 23 (1): 76-81. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8816133.
12. GD varg, Spector SA. Diagnos av humant cytomegalovirus centrala nervsystemet hos AIDS-patienter genom DNA-förstärkning från cerebrospinalvätska. J Infektera Dis. December 1992; 166(6):1412-1415. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1331254.
13. Deayton JR, Professor Sabin CA, Johnson MA, Emery VC, Wilson P, Griffiths PD. Betydelsen av cytomegalovirusviremi vid risk för sjukdomsprogression och död hos HIV-infekterade patienter som får högaktiv antiretroviral behandling. Lancet. Juni 26 2004;363(9427):2116-2121. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15220032.
14. Hu H, Jabs DA, Forman MS, et al. Jämförelse av cytomegalovirus (CMV) UL97-gensekvenser i blodet och glaskroppen hos patienter med förvärvat immunbristsyndrom och CMV-retinit. J Infektera Dis. Apr 1 2002;185(7):861-867. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11920309.
15. Jabs DA, Martin BK, Forman MS, Ricks MO, Cytomegalovirus R, Virusresistensforskning G. Cytomegalovirus (CMV) blod-DNA-belastning, CMV-retinitprogression och förekomst av resistent CMV hos patienter med CMV-retinit. J Infektera Dis. Aug 15 2005;192(4):640-649. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16028133.
16. Laine L, Bonacini M, Sattler F, Young T, Sherrod A. Cytomegalovirus och Candida esofagit hos patienter med AIDS. J Förvärvar Immundefic Syndr. 1992;5(6):605-609. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1316961.
17. Spector SA, McKinley GF, Lalezari JP, et al. Oral ganciklovir för förebyggande av cytomegalovirussjukdom hos personer med AIDS. Roche Kooperativ Oral Ganciklovir Studiegrupp. N Engl J Med. Juni 6 1996;334(23):1491-1497. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8618603.
18. Wohl DA, Kendall MA, Andersen J, et al. Låg frekvens av CMV-endorgansjukdom hos HIV-infekterade patienter trots låga CD4 + – cellantal och CMV-viremi: resultat av ACTG-protokoll A5030. HIV Clin försök. Maj-Juni 2009; 10 (3):143-152. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19632953.
19. Martin DF, Kuppermann BD, Wolitz RA, Palestina AG, li H, Robinson CA. Oral ganciklovir för patienter med cytomegalovirus retinit behandlad med ett ganciklovirimplantat. Roche Ganciklovir Studiegrupp. N Engl J Med. Apr 8 1999;340(14):1063-1070. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10194235.
20. Kempen JH, Jabs DA, Wilson LA, Dunn JP, West SK, Tonascia J. mortalitetsrisk för patienter med cytomegalovirus retinit och förvärvat immunbristsyndrom. Clin Infektera Dis. Nov 15 2003;37(10):1365-1373. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14583871.
21. studier av okulära komplikationer av ARGTACTG. Ganciklovirimplantatet plus oral ganciklovir kontra parenteral cidofovir för behandling av cytomegalovirusretinit hos patienter med förvärvat immunbristsyndrom: ganciklovir Cidofovir Cytomegalovirus retinit-studien. Am J Oftalmol. April 2001; 131(4):457-467. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11292409.
22. Musch DC, Martin DF, Gordon JF, Davis MD, Kuppermann BD. Behandling av cytomegalovirus retinit med ett ganciklovirimplantat med fördröjd frisättning. Ganciklovirimplantatstudiegruppen. N Engl J Med. Jul 10 1997;337(2):83-90. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9211677.
23. Martin DF, Sierra-Madero J, Walmsley S, et al. En kontrollerad studie av valganciklovir som induktionsterapi för cytomegalovirus retinit. N Engl J Med. Apr 11 2002;346(15):1119-1126. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11948271.
24. Kempen JH, Jabs DA, Wilson LA, Dunn JP, Västra SK, Tonascia JA. Risk för synförlust hos patienter med cytomegalovirus retinit och det förvärvade immunbristsyndromet. Arch Oftalmol. April 2003; 121(4):466-476. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12695243.
25. Foscarnet-Ganciklovir Cytomegalovirus Retinit Rättegång. 4. Visuella resultat. Studier av okulära komplikationer av AIDS forskargrupp i samarbete med AIDS Clinical Trials Group. Oftalmologi. Juli 1994; 101(7):1250-1261. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8035989.
26. Bowen EF, Wilson P, klara A, et al. Cytomegalovirus retinit hos AIDS-patienter: påverkan av cytomegaloviral belastning på svar på ganciklovir, tid till återfall och överlevnad. HJÄLPMEDEL. November 1996; 10(13):1515-1520. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8931786.
27. Jabs DA, Ahuja A, Van Natta M, Dunn JP, Yeh S, studier av okulära komplikationer av ARG. Jämförelse av behandlingsregimer för cytomegalovirus retinit hos patienter med AIDS i tiden med högaktiv antiretroviral behandling. Oftalmologi. Juni 2013; 120(6):1262-1270. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23419804.
28. Spector SA, Wong R, Hsia K, Pilcher M, Stempien MJ. Plasma cytomegalovirus (CMV) DNA-belastning förutsäger CMV-sjukdom och överlevnad hos AIDS-patienter. J Clin Investera. Jan 15 1998;101(2):497-502. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9435323.
29. Jabs DA, Ahuja A, Van Natta M, et al. Kurs cytomegalovirus retinit i en tid präglad av högaktiv antiretroviral terapi: femåriga resultat. Oftalmologi. November 2010; 117(11):2152-2161 e2151-2152. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20673591.
30. Ortega-Larrocea G, Espinosa E, Reyes-Teran G. Lägre incidens och svårighetsgrad av cytomegalovirusassocierad immunåterhämtningsuveit hos HIV-infekterade patienter med fördröjd högaktiv antiretroviral behandling. HJÄLPMEDEL. Apr 29 2005;19(7):735-738. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15821403.
31. Dubreuil-Lemaire ML, Gori A, Vittecoq D, et al. Lenograstim för behandling av neutropeni hos patienter som får ganciklovir för cytomegalovirusinfektion: en randomiserad, placebokontrollerad studie på AIDS-patienter. Eur J Hematol. November 2000; 65(5):337-343. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11092465.
32. Kuritzkes DR, Parenti D, Ward DJ, et al. Filgrastim förhindrar allvarlig neutropeni och minskar infektiv sjuklighet hos patienter med avancerad HIV-infektion: resultat av en randomiserad, multicenter, kontrollerad studie. G-CSF 930101 studiegrupp. HJÄLPMEDEL. Jan 1 1998;12(1):65-74. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9456256.
33. Nguyen QD, Kempen JH, Bolton SG, Dunn JP, Jabs DA. Immunåterhämtning uveit hos patienter med AIDS och cytomegalovirus retinit efter högaktiv antiretroviral behandling. Am J Oftalmol. Maj 2000; 129(5):634-639. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10844056.
34. Karavellas MP, Plummer DJ, Macdonald JC, et al. Förekomst av immunåtervinnings vitritis hos patienter med cytomegalovirus-retinit efter insättande av framgångsrik högaktiv antiretroviral behandling. J Infektera Dis. Mar 1999; 179 (3):697-700. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9952380.
35. Robinson MR, vass G, Csaky KG, Polis MA, Whitcup SM. Immunåtervinning uveit hos patienter med cytomegalovirus retinit som tar högaktiv antiretroviral behandling. Am J Oftalmol. Juli 2000; 130 (1): 49-56. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11004259.
36. Karavellas MP, sång M, Macdonald JC, Freeman WR. Långsiktiga bakre och främre segmentkomplikationer av immunåterhämtningsuveit associerad med cytomegalovirusretinit. Am J Oftalmol. Juli 2000; 130 (1): 57-64. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11004260.
37. Kempen JH, Min YI, Freeman WR, et al. Risk för immunåterhämtning uveit hos patienter med AIDS och cytomegalovirus retinit. Oftalmologi. April 2006; 113(4):684-694. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16581429.
38. Jabs DA, Ahuja A, Van Natta ML, et al. Långsiktiga resultat av cytomegalovirus retinit i tiden med Modern Antiretroviral terapi: resultat från en amerikansk kohort. Oftalmologi. Juli 2015; 122 (7):1452-1463. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25892019.
39. Jabs DA, Wingard JR, de Bustros S, de Miranda P, Saral R, Santos GW. BW B759U för cytomegalovirus retinit: intraokulär läkemedelspenetration. Arch Oftalmol. Oktober 1986; 104(10):1436-1437. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3021090.
40. Morrison VL, Kozak I, LaBree LD, Azen SP, Kayicioglu OO, Freeman WR. Intravitreal triamcinolonacetonid för behandling av immunåterhämtning uveit makulärt ödem. Oftalmologi. Februari 2007; 114(2):334-339. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17270681.
41. Ruiz-Cruz M, Alvarado-de la Barrera C, Ablanedo-Terrazas Y, Reyes-Teran G. Föreslagen klinisk falldefinition för cytomegalovirus-immunåterhämtningsretinit. Clin Infektera Dis. Jul 15 2014;59(2):298-303. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24771331.
42. Holland GN, Vaudaux JD, Shiramizu KM, et al. Egenskaper för obehandlad AIDS-relaterad cytomegalovirus retinit. II. fynd i eran med högaktiv antiretroviral terapi (1997 till 2000). Am J Oftalmol. Januari 2008; 145(1):12-22. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18154751.
43. Kuppermann BD, Quiceno JI, Flores-Aguilar M, et al. Intravitreal ganciklovirkoncentration efter intravenös administrering hos AIDS-patienter med cytomegalovirusretinit: konsekvenser för terapi. J Infektera Dis. December 1993; 168(6):1506-1509. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8245536.
44. Arevalo JF, Gonzalez C, Capparelli EV, et al. Intravitreous och plasmakoncentrationer av ganciklovir och foscarnet efter intravenös behandling hos patienter med AIDS och cytomegalovirus retinit. J Infektera Dis. Oktober 1995; 172(4):951-956. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7561215.
45. kombination foscarnet och ganciklovir terapi vs monoterapi för behandling av recidiverande cytomegalovirus retinit hos patienter med AIDS. Den Cytomegalovirus Retreatment Trial. Studierna av okulära komplikationer av AIDS forskargrupp i samarbete med AIDS Clinical Trials Group. Arch Oftalmol. Jan 1996; 114 (1): 23-33. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8540847.
46. Jabs DA, Enger C, Dunn JP, Forman M. Cytomegalovirus retinit och virusresistens: ganciklovirresistens. CMV-retinit och studiegrupp för Virusresistens. J Infektera Dis. Mar 1998; 177 (3):770-773. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9498461.
47. Jabs DA, Enger C, Forman M, Dunn JP. Förekomst av foskarnetresistens och cidofovirresistens hos patienter som behandlas för cytomegalovirusretinit. Studiegruppen för cytomegalovirus retinit och Viral resistens. Antimikrobmedel Kemother. September 1998; 42(9):2240-2244. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9736542.
48. Jabs DA, Martin BK, Forman MS, et al. Mutationer som ger ganciklovirresistens hos en kohort av patienter med förvärvat immunbristsyndrom och cytomegalovirus retinit. J Infektera Dis. Jan 15 2001;183(2):333-337. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11120934.
49. Emery VC, Griffiths PD. Förutsägelse av cytomegalovirusbelastning och resistensmönster efter antiviral kemoterapi. Proc Natl Acad Sci USA. Jul 5 2000;97(14):8039-8044. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10859361.
50. Jabs DA, Enger C, Dunn JP, Forman M, Hubbard L. cytomegalovirus retinit och virusresistens: 3. Kultur resultat. CMV-retinit och studiegrupp för Virusresistens. Am J Oftalmol. Oktober 1998; 126(4):543-549. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9780099.
51. Weinberg A, Jabs DA, Chou S, et al. Mutationer som ger foskarnetresistens hos en kohort av patienter med förvärvat immunbristsyndrom och cytomegalovirus retinit. J Infektera Dis. Mar 1 2003;187(5):777-784. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12599051.
52. Martin BK, Ricks MO, Forman MS, Jabs DA, Cytomegalovirus R, Virusresistensstudie G. Förändring över tid i incidensen av ganciklovirresistens hos patienter med cytomegalovirusretinit. Clin Infektera Dis. Apr 1 2007;44(7):1001-1008. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17342657.
53. Chou S, Erice A, Jordan MC, et al. Analys av UL97-fosfotransferaskodningssekvensen i kliniska cytomegalovirusisolat och identifiering av mutationer som ger ganciklovirresistens. J Infektera Dis. Mar 1995; 171 (3): 576-583. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7876604.
54. Chou S, Guentzel S, Michels KR, gruvarbetare RC, drog WL. Frekvens av UL97 fosfotransferasmutationer relaterade till ganciklovirresistens i kliniska cytomegalovirusisolat. J Infektera Dis. Juli 1995; 172 (1): 239-242. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7797920.
55. Smith IL, Cherrington JM, Jiles RE, Fuller MD, Freeman WR, Spector SA. Högnivåresistens av cytomegalovirus mot ganciklovir är associerad med förändringar i både UL97-och DNA-polymerasgenerna. J Infektera Dis. Juli 1997; 176(1):69-77. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9207351.
56. Chou S, Lurain NS, Thompson KD, gruvarbetare RC, drog WL. Virala DNA-polymerasmutationer associerade med läkemedelsresistens i humant cytomegalovirus. J Infektera Dis. Jul 1 2003;188(1):32-39. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12825168.
57. Chou S, Van Wechel LC, Lichy HM, Marousek GI. Fenotypning av cytomegalovirus läkemedelsresistensmutationer genom att använda rekombinanta virus som innehåller en reporter-gen. Antimikrobmedel Kemother. Juli 2005; 49(7):2710-2715. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15980340.
58. Wolf GD, Smith IL, Lee DJ, Freeman WR, Flores-Aguilar M, Spector SA. Mutationer i humant cytomegalovirus UL97-gen ger klinisk resistens mot ganciklovir och kan detekteras direkt i patientplasma. J Clin Investera. Jan 1995; 95 (1): 257-263. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7814623.
59. Vitravene-studie G. randomiserade dosjämförelsestudier av intravitreös fomivirsen för behandling av cytomegalovirusretinit som har reaktiverats eller är ihållande aktiv trots andra behandlingar hos patienter med AIDS. Am J Oftalmol. April 2002; 133(4):475-483. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11931781.
60. Jabs DA, Martin BK, Ricks MO, Forman MS, Cytomegalovirus R, Virusresistensstudie G. Detektion av ganciklovirresistens hos patienter med AIDS och cytomegalovirus retinit: korrelation av genotypiska metoder med viral fenotyp och kliniskt resultat. J Infektera Dis. Juni 15 2006;193(12):1728-1737. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16703517.
61. Jabs DA, Martin BK, Forman MS, et al. Cytomegalovirusresistens mot ganciklovir och kliniska resultat hos patienter med cytomegalovirusretinit. Am J Oftalmol. Januari 2003; 135(1):26-34. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12504693.
62. Jabs DA, Martin BK, Forman MS, Cytomegalovirus R, Virusresistensforskning G. Dödlighet i samband med resistent cytomegalovirus bland patienter med cytomegalovirus retinit och AIDS. Oftalmologi. Januari 2010; 117(1):128-132 e122. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19818505.
63. AIDS kliniska prövningar grupp (ACTG) SoocoAF-GCRTR, design och metoder. AIDS kliniska prövningar grupp (ACTG),. Studier av okulära komplikationer av AIDS Foscarnet-Ganciclovir Cytomegalovirus retinit Trial: 1. Motiv, design och metoder. AIDS Clinical Trials Group (ACTG). Kontroll Clin Försök. Februari 1992; 13 (1): 22-39. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1315661.
64. Taskintuna I, Rahhal FM, Rao NA, et al. Biverkningar och obduktionsfynd efter intravitreös cidofovir (HPMPC) – behandling hos patienter med förvärvat immunbristsyndrom (AIDS). Oftalmologi. Nov 1997; 104(11):1827-1836; diskussion 1836-1827. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9373113.
65. Holbrook JT, Colvin R, van Natta ML, et al. Utvärdering av USA: s riktlinjer för folkhälsovård för avbrytande av anticytomegalovirusbehandling efter immunåterhämtning hos patienter med cytomegalovirusretinit. Am J Oftalmol. Oktober 2011; 152(4):628-637 e621. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21742304.
66. Tural C, Romeu J, Sirera G, et al. Långvarig remission av cytomegalovirus retinit utan underhållsbehandling hos humana immunbristvirusinfekterade patienter. J Infektera Dis. April 1998; 177 (4): 1080-1083. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9534987.
67. Vrabec TR, Baldassano VF, Whitcup SM. Avbrytande av underhållsbehandling hos patienter med vilande cytomegalovirusretinit och förhöjda CD4+ – tal. Oftalmologi. Juli 1998; 105(7):1259-1264. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9663231.
68. Macdonald JC, Torriani FJ, Morse LS, Karavellas MP, Reed JB, Freeman WR. Brist på reaktivering av cytomegalovirus (CMV) retinit efter avslutad CMV-underhållsbehandling hos AIDS-patienter med ihållande förhöjningar i CD4 T-celler som svar på högaktiv antiretroviral behandling. J Infektera Dis. Maj 1998; 177(5):1182-1187. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9593001.
69. Whitcup SM, Fortin E, Lindblad AS, et al. Avbrytande av anticytomegalovirusbehandling hos patienter med HIV-infektion och cytomegalovirusretinit. JAMA. Nov 3 1999;282(17):1633-1637. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10553789.
70. Jabs DA, Bolton SG, Dunn JP, Palestina AG. Avbrytande av anticytomegalovirusbehandling hos patienter med immunrekonstitution efter antiretroviral kombinationsbehandling. Am J Oftalmol. December 1998; 126(6):817-822. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9860006.
71. Jouan M, sparar M, Tubiana R, et al. Avbrytande av underhållsbehandling för cytomegalovirusretinit hos HIV-infekterade patienter som får högaktiv antiretroviral behandling. HJÄLPMEDEL. Jan 5 2001;15(1):23-31. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11192865.
72. Walmsley SL, Raboud J, ängel JB, et al. Långvarig uppföljning av en kohort av HIV-infekterade patienter som avbröt underhållsbehandling för cytomegalovirus retinit. HIV Clin försök. Jan-Feb 2006; 7 (1): 1-9. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16632459.
73. Torriani FJ, Freeman WR, Macdonald JC, et al. CMV-retinit återkommer efter avslutad behandling vid virologiska och immunologiska misslyckanden vid potent antiretroviral behandling. HJÄLPMEDEL. Jan 28 2000;14(2):173-180. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10708288.
74. Faqi AS, Klug a, Merker HJ, Chahoud I. ganciklovir inducerar reproduktionsrisker hos hanråttor efter kortvarig exponering. Hum Exp Toxicol. September 1997; 16 (9): 505-511. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9306137.
75. Miller BW, Howard TK, Goss JA, Mostello DJ, Holcomb WL, Jr., Brennan DC. Njurtransplantation en vecka efter befruktningen. Transplantation. Dec 15 1995;60(11):1353-1354. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8525535.
76. Pescovitz MD. Frånvaro av teratogenicitet av oral ganciklovir som används under tidig graviditet hos en levertransplantationsmottagare. Transplantation. Mar 15 1999;67(5):758-759. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10096536.
77. Adler SP, Nigro G, Pereira L. senaste framsteg inom förebyggande och behandling av medfödda cytomegalovirusinfektioner. Semin Perinatol. Februari 2007; 31(1):10-18. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17317422.
78. Alvarez-McLeod A, Havlik J, drog KE. Foscarnet behandling av könsinfektion på grund av acyklovirresistent herpes simplexvirus typ 2 hos en gravid patient med AIDS: fallrapport. Clin Infektera Dis. Oktober 1999; 29(4):937-938. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10589917.
79. Yamamoto AY, Mussi-Pinhata MM, Boppana SB, et al. Humant cytomegalovirusåterinfektion är associerat med intrauterin överföring i en mycket cytomegalovirus-immunmoderpopulation. Är J Obstet Gynecol. Mar 2010; 202 (3): 297 e291-298. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20060091.
80. Stagno S, passera RF, moln G, et al. Primär cytomegalovirusinfektion under graviditeten. Förekomst, överföring till foster och kliniskt resultat. JAMA. Okt 10 1986;256(14):1904-1908. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3020264.
81. Kovacs A, Schluchter M, Easley K, et al. Cytomegalovirusinfektion och HIV-1-sjukdomsprogression hos spädbarn födda till HIV-1-infekterade kvinnor. Pediatriska Lung-och kardiovaskulära komplikationer av vertikalt överförd HIV-infektion studiegrupp. N Engl J Med. Jul 8 1999;341(2):77-84. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10395631.
82. Quinn TC, Piot P, McCormick JB, et al. Serologiska och immunologiska studier på patienter med AIDS i Nordamerika och Afrika. Den potentiella rollen av smittämnen som kofaktorer i humant immunbristvirus infektion. JAMA. Maj 15 1987;257(19):2617-2621. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3494857.
83. Mussi-Pinhata MM, Yamamoto AY, Figueiredo LT, Cervi MC, Duarte G. medfödd och perinatal cytomegalovirusinfektion hos spädbarn födda till mödrar infekterade med humant immunbristvirus. J Pediatr. Februari 1998; 132(2):285-290. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9506642.
84. Yow MD, Williamson DW, Leeds LJ, et al. Epidemiologiska egenskaper hos cytomegalovirusinfektion hos mödrar och deras spädbarn. Är J Obstet Gynecol. Maj 1988; 158(5):1189-1195. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2835906.
85. Duryea EL, Sanchez PJ, Sheffield JS, et al. Maternal humant immunbristvirusinfektion och medfödd överföring av cytomegalovirus. Pediatr Infektera Dis J. Oktober 2010; 29 (10): 915-918. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20431424.
86. Guibert G, Warszawski J, Le Chenadec J, et al. Minskad risk för medfödd cytomegalovirusinfektion hos barn födda till HIV-1-infekterade mödrar i en tid präglad av högaktiv antiretroviral behandling. Clin Infektera Dis. Juni 1 2009;48(11):1516-1525. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19388872.
87. Fredrik T, Homans J, Spencer L, et al. Effekten av prenatal högaktiv antiretroviral behandling på överföring av medfödd och perinatal/tidig postnatal cytomegalovirus bland HIV-infekterade och HIV-exponerade spädbarn. Clin Infektera Dis. September 2012; 55(6):877-884. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22675157.
88. Fowler KB, Boppana SB. Medfödd cytomegalovirus (CMV) infektion och hörselunderskott. J Clin Virol. Februari 2006; 35(2):226-231. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16386462.
89. Mandelbrot L, Mayaux MJ, Bongain A, et al. Obstetriska faktorer och överföring från mor till barn av humant immunbristvirus typ 1: De franska perinatala kohorterna. Serogest franska pediatrisk HIV-infektion studiegrupp. Är J Obstet Gynecol. September 1996; 175(3 Pt 1):661-667. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8828431.
90. Ekoukou D, Khuong-Josses MA, Ghibaudo N, Mechali D, Rotten D. amniocentes hos gravida HIV-infekterade patienter. Frånvaro av virusöverföring från mor till barn i en serie utvalda patienter. Euro J Obstet Gynecol Reprod Biol. Oktober 2008; 140(2):212-217. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18584937.
91. Maiques V, Garcia-Tejedor A, Perales A, Cordoba J, Esteban RJ. HIV-upptäckt i fostervattenprover. Amniocentes kan utföras hos HIV gravida kvinnor? Euro J Obstet Gynecol Reprod Biol. Juni 10 2003;108(2):137-141. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12781400.
92. Nigro G, Adler SP, La Torre R, bästa AM, medfödd Cytomegalovirus som samarbetar med G. passiv immunisering under graviditet för medfödd cytomegalovirusinfektion. N Engl J Med. Sep 29 2005;353(13):1350-1362. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16192480.
93. Nigro G, Torre RL, Pentimalli H, et al. Regression av fostrets cerebrala abnormiteter genom primär cytomegalovirusinfektion efter hyperimmunoglobulinbehandling. Prenat Diagn. Juni 2008; 28(6):512-517. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18509871.
94. Revello MG, Lazzarotto T, Guerra B, et al. En randomiserad studie av hyperimmun globulin för att förhindra medfödd cytomegalovirus. N Engl J Med. Apr 3 2014;370(14):1316-1326. Finns på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24693891.