diskussion
etiologin för detta patientfall är fortfarande okänd. Det mindre subdurala hematomet kunde ha resulterat från ett anfall sekundärt till patientens självslagande beteende. Förmodligen tros clozapin ha en dosrelaterad anfallsrisk, och denna etiologi kan inte uteslutas. Kramper i samband med klozapindos är inte alltid uppenbara, och de har inte heller klassisk presentation; temporala lobbeslag kan förekomma som onormalt eller konstigt beteende.5 vår patient tog 1400 mg klozapin dagligen; klozapindos större än 600 mg / dag har traditionellt accepterats som en klinisk tröskel, med ökad risk för anfall som förväntas utöver den dosen.6 Förenta staternas Food and Drug Administration (FDA) fastställde emellertid den maximala dagliga dosen av clozapin till 900 mg och varnade för att anfall fortfarande kan uppstå vid lägre doser. Det terapeutiska referensintervallet för klozapin är 350 till 600 ng/mL.1 höga serumnivåer av klozapin (> 1 000 ng / mL) har associerats med ökad risk för anfall; vår patients senaste nivå var dock 628ng / mL, vilket inte ligger över denna tröskel.7 Det finns inga rapporter, så vitt vi vet, om utsättande av klozapin som utlöser anfall.
Klozapins multireceptorverkningsprofil verkar redogöra för abstinenssymptom med en mängd olika föreslagna mekanismer: serotonerg påverkan, förbättrad dopaminerg känslighet, involvering av D4-receptorer, kolinerg rebound och möjlig gamma-aminosmörsyra (GABA) – ergic involvering.8 omfattningen av abstinenssymptom för klozapin har rapporterats uppträda snabbare och allvarligare än de som kan uppstå efter upphörande av första generationens antipsykotika (FGA).2
serotoninsyndrom, associerat med klozapinuttag, kan bero på abrupt uttag av 5-HT2A-antagonism.9 symtomen på serotoninsyndrom inkluderar, men är inte begränsade till, klonus, hyperreflexi, agitation, rastlöshet, förvirring, muskelstivhet och diafores. Livshotande tecken och symtom på serotoninsyndrom inkluderar hög feber, kramper, oregelbunden hjärtslag och medvetslöshet. En teoretisk mekanism för dessa symtom kan vara att abrupt avbrytande av klozapin orsakar en minskning av 5-HT2A-antagonism, vilket resulterar i en uppreglering av 5-HT2A-receptorn. En fallrapport från Zesiewicz et al10 beskrev en patient med avancerad Parkinsons sjukdom som uppvisade symtom på serotoninsyndrom vid abrupt utsättning av klozapin. Patientens symtom löstes med cyproheptadin, en potent antihistamin och serotoninantagonist med antikolinerga effekter, vilket tyder på serotonerg rebound som en möjlig förklaring till patientens symtom.10
snabbt avbrytande av klozapin har rapporterats orsaka reboundpsykos och försämring av symtomen inom 24 till 48 timmar efter avslutad läkemedel.4 det snabba återfallet av psykos efter avbrytande av klozapin tros vara förknippat med förbättrad dopaminkänslighet som involverar uppreglering av D4-receptorer, för vilka klozapin har hög affinitet.2,11,12 de vanligaste rapporterade symtomen inkluderar hörselhallucinationer, förföljande ideationer och självmordsförsök.11 Utsättningsinducerad förbättrad känslighet hos dopaminreceptorer kan leda till försämrad svårighetsgrad av psykisk sjukdom med uppkomsten av nya och mer komplexa symtom.13 Clozapins låga D2-affinitet kan leda till att det” löst ” bundna läkemedlet lätt förskjuts av endogen dopamin, vid läkemedelsavbrott, vilket kan orsaka ett snabbt återfall av psykos.2,14 Meltzer15 rapporterade att cyproheptadin var effektivt för att lindra sådana psykotiska återfall, vilket tyder på att dessa symtom kan relateras till överdriven stimulering av 5-HT2-receptorerna.15
baserat på dessa föreslagna farmakodynamiska konsekvenser, om abrupt avbrytande av klozapin är nödvändigt, bör patienten täckas för kolinerg rebound.4 kolinerg rebound, eller tillbakadragande av de antikolinerga effekterna av klozapin, beror på klozapins unikt potenta antimuskarinaktivitet.16 perifer kolinerg rebound ger illamående, kräkningar, diafores och rinit, medan mild Central kolinerg rebound ger rastlöshet och sömnlöshet.16 personer med högre serumklozapinkoncentrationer kan behöva höga doser antikolinerga läkemedel för att förhindra delirium och andra rebound-symtom. Teorin att kolinerg rebound är ansvarig för majoriteten av abstinenssymptomen stöds av rapporter om framgångsrik användning av antikolinerga medel, särskilt trihexyfenidyl, för behandling av liknande syndrom.13 De Leon et al17 behandlade effektivt två patienter, efter abrupt klozapinuttag, med 1 mg trihexifenidyl per 40 mg klozapin för att mildra de framväxande kolinerga symtomen.
katatoni har också rapporterats efter abrupt utsättning av klozapin.18 Det föreslås att serotonerg hyperaktivitet, associerad med kolinerg rebound, är involverad i patogenesen av katatoni relaterad till klozapinuttag. Det katatoniska syndromet har till och med rapporterats efter att ha missat en eller två doser klozapin. Sådan katatoni har rapporterats gå över inom sju dagar efter att klozapin återinförts, vilket stöder teorin om ett klozapinuttagstillstånd. Den rapporterade framgångsrika behandlingen av katatoni med SGAs, inklusive klozapin, olanzapin och risperidon, antyder vidare en möjlig roll av 5-HT2-antagonism vid behandling av katatoni och serotonerg hyperaktivitet i patofysiologin av katatoni.19-21 en fallrapport från Bilbily et al22 föreslog att dysreglering av GABA-receptorer kan bidra till katatoni.Deras resultat tyder på att klozapin kan vara en GABA-agonist och att plötsligt klozapinuttag kan förklara en plötslig minskning av GABA-aktiviteten och utvecklingen av katatoniska symtom. Den rapporterade behandlingen för katatoni sekundärt till klozapinavbrott är bensodiazepiner och / eller återinitiering av klozapin. Plötsligt tillbakadragande från GABA-ergiska medel är känt för att orsaka anfallsaktivitet.23 den föreslagna GABA-aktiviteten för klozapin stöder möjlig anfallsaktivitet från snabb utsättning av klozapin.
om avbrytande av behandling med klozapin önskas, bör den gradvis avsmalnas under flera veckor (50 mg/vecka) snarare än att plötsligt avbrytas.8 långsam avtitrering föredras, om möjligt, för att undvika abstinenssyndrom.4 för att förhindra återfall av psykos, förespråkar vissa att starta ett nytt antipsykotiskt läkemedel i terapeutisk dos innan avbrytandet av klozapin är avslutat. Det finns inga fastställda riktlinjer för vilka antipsykotiska medel att välja; ett antipsykotiskt medel med hög antikolinerg aktivitet, som har tioridazin, kan dock förhindra abstinenssymptom.16 i nödfall, såsom svår neutropeni, skulle abrupt avbrytande kräva noggrann övervakning i en sjukhusinställning med samtidig täckning för kolinerg rebound. Före de reviderade riktlinjerna för riskbedömning och riskreducering (REMS) var kraven för abrupt avbrytande oftare baserade på låga absoluta neutrofilantal (ANC) och vita blodkroppar (WBC) tröskelvärden. Dessa nya FDA-sponsrade övervakningsriktlinjer erbjuder nu en mer flexibel tolkning av en individs ANC vid baslinjen och förändringar rapporterade under pågående klozapinbehandling.24
begränsningar. Det finns flera potentiella förvirrare som måste beaktas när man föreslår anpassning av anfallet som inträffade hos denna patient med klozapinassocierat uttag. De primära förvirrarna inkluderar, men är inte begränsade till, patientens flera incidenter av högt serumkalium och uttorkning, förstoppning med fekal impaktion och behandling med valproat för anfallsprevention under behandling med högdos klozapinbehandling. Av ytterligare oro var de mutlple episoderna av ortostas, vilket kan ha lett till ett obemärkt fall, patientens försök till självskada och observationen av ansiktsdropp som noterades efter en CT-skanning avslöjade ett subduralt hematom. Även om detta fall belyser robusta förklaringar för de potentiella negativa neurofysiologiska konsekvenserna av abrupt avbrytande av clozapin, kan vi inte säga med full säkerhet att det som inträffade i detta ämnes fall verkligen var ett tillbakadragande anfall.