Abstract
Ciproxifan, i.e., cyclopropyl-(4-(3-1H-imidazol-4-yl)propyloxy) phenyl) ketone, belongs to a novel chemical series of histamine H3-receptor antagonists. In vitro, it behaved as a competitive antagonist at the H3 autoreceptor controlling histamine release from synaptosomes and displayed similar Ki values (0.5–1.9 nM) vid H3-receptorn som styr den elektriskt inducerade sammandragningen av marsvin ileum eller vid hjärnan H3-receptorn märkt med iodoproxyfan. Ciproxifan visade minst 3-storleksordningar lägre potens vid olika aminerga receptorer studerade i funktionella eller bindande test. In vivo, mätning av läkemedelsplasmanivåer, med användning av en ny radioreceptoranalys hos möss som fick ciproxifan p.o. eller IV, ledde till ett oralt biotillgänglighetsförhållande på 62%. Oral administrering av ciproxifan till möss förstärkt med 100% histaminomsättningshastighet och steady state-nivå av tele-metylhistamin med en ED50 på 0, 14 mg/kg. Ciproxifan reverserade H3-receptoragonistinducerad förbättring av vattenförbrukningen hos råttor med och ID50 på 0,09 kg 0,04 mg/kg, IP hos katter inducerade ciproxifan (0,15–2 mg/kg, p.o.) markerade tecken på neokortisk elektroencefalogramaktivering manifesterad av förbättrad snabbrytmtäthet och ett nästan totalt vaknande tillstånd. Hos råttor ökade ciproxifan uppmärksamheten som utvärderades i den femvalsuppgift som utfördes med en kort stimulansvaraktighet. Ciproxifan verkar vara en oralt biotillgänglig, extremt potent och selektiv H3-receptorantagonist vars vaksamhet – och uppmärksamhetsfrämjande effekter är lovande för terapeutiska tillämpningar vid åldrande störningar.