koffein: en orsak till insulinresistens?

koffein är utan tvekan det mest konsumerade läkemedlet i det västerländska samhället. Den årliga världskonsumtionen av kaffe överstiger 4 miljoner ton. Koffein utgör 1-2% av rostade kaffebönor och finns i många receptfria preparat för behandling av kyla och allergier, huvudvärk, diuretika och stimulanser. I allmänhet antas en kopp kaffe innehålla 100 mg koffein och läskedrycker innehåller 10-50 mg koffein per 12-oz servering. Konsumtionen av koffein per capita är i genomsnitt 200 mg / dag, men i vissa länder kan den överstiga 400 mg / dag (1). Det har därför varit stort intresse för att definiera verkningsmekanismen för koffein och bestämma hälsokonsekvenserna av konsumtionen. Framsteg har gjorts på båda kontona, men inte utan kontroverser.

det är nu uppenbart att koffein fungerar som en antagonist av adenosinreceptorer (1,2). Endast koncentrationer som når toxiska effekter är effektiva för att öka intracellulärt kalcium eller hämma cykliska nukleotidfosfodiesteraser (1), de alternativa verkningsmekanismerna. Koffein (1,3,7-trimethylxanthine) och den närbesläktade teofyllin (1,3-dimethylxanthine) är relativt dåliga adenosinreceptorantagonister, med EC50-värden i det låga utbudet av bronkiol/L. Dessa koncentrationer uppnås emellertid lätt under vanlig koffeinförbrukning. I experimentella studier på människor, en oral dos koffein vid 250 mg t. i.d. 5-7 koppar kaffe / dag), som tolereras väl, producerade plasmakaffeinkoncentrationer över 40 occolmol/l (2) och plasmakoncentrationer av paraxantin (1,7 dimetylxantin), den huvudsakliga metaboliten av koffein, av 20 occolmol / l. Paraxantin är lika potent som koffein i blockerande adenosinreceptorer (2) och ger liknande kardiovaskulära effekter hos människor (3). Koffein är en icke-selektiv adenosinreceptorantagonist, även om den är mer potent vid A2A-receptorer (KD 2.4 okt / l) och mindre potent vid A3-receptorer (80 okt/l) jämfört med A1 (12 okt/l) och A2B (13 okt/l) receptorer (1).

när det har intagits distribueras koffein i stor utsträckning i kroppen. Nivåer som finns i hjärnan är jämförbara med de i plasma (4), och koffein passerar lätt moderkakan och finns också i bröstmjölk (5). Det har varit oro över de kardiovaskulära effekterna av koffeinförbrukning (6,7), dess potential för beroende (1,8) och dess samband med osteoporos (9) och negativa graviditetsresultat och utvecklingsproblem (5,10,11), bland andra. En kritisk granskning av bevisen för och emot en skadlig effekt av koffein ligger utanför ramen för denna redaktionella, men det är rättvist att säga att det i de flesta fall inte finns en tydlig rökpistol.

artikeln av Keijzers et al. (12) i detta nummer av Diabetes Care lägger till en annan punkt i listan över potentiella skadliga effekter av koffein. De rapporterar att intravenöst koffein, vid doser som producerar plasma nivåer av ∼30 µmol/l, minskar känsligheten för insulin hos människor av ∼15%, från 0.46 till 0,39 µmol/kg per min/mU/l. Denna minskning är relativt liten jämfört med den 40% ökning av insulin som ses i fetma. Även om det är svårt att extrapolera dessa fynd till fysiologiska utsläpp av insulin, kan denna minskning av insulinkänsligheten vara av potentiell betydelse, med tanke på den utbredda användningen av koffein.

innan vi rekommenderar att du ger upp kaffe är det dock viktigt att diskutera orsakerna till att det ofta är svårt att tilldela en skadlig effekt på koffeinförbrukningen. Några av dessa varningar gäller också för denna studie. För det första är adenosinreceptorer utbredda, och deras aktivering ger en myriad av ibland motsägelsefulla effekter. Adenosinreceptorer finns i fett -, skelettmuskel-och leverceller och modulerar ämnesomsättningen på många sätt, som beskrivs av Keijzers et al. Författarna föreslår emellertid att minskningen av insulinkänsligheten som produceras av koffein inte är en direkt effekt på dessa celler utan förmedlas indirekt genom att öka cirkulerande nivåer av epinefrin, troligen orsakad av dess centrala stimulerande effekter (av intresse, kortisol ökades inte). Detta är en hypotes som skulle kunna testas genom att upprepa dessa studier i närvaro av en blockad av cu. Det bör noteras att plasmakoncentrationerna av epinefrin som produceras av koffein (0,75 nmol/l eller 140 pg/ml) i plasma är relativt låga. Det skulle vara viktigt att avgöra om en infusion av epinefrin, titrerad för att uppnå jämförbara plasmakoncentrationer, skulle ge en liknande minskning av insulinkänsligheten. Författarna utesluter en förändring i glukosleverans som bidrar till minskningen av insulinkänsligheten eftersom ”blodflödet” ökades. Emellertid mättes endast underarmens blodflöde. Med tanke på att blodtrycket ökade är det troligt att vasokonstriktion inträffade i andra kärlbäddar. I detta avseende är det viktigt att notera att oral koffein ger en 19% minskning av leverplasmaflödet (13). På samma sätt kan de högre nivåerna av fria fettsyror som produceras av koffein ha bidragit till minskningen av insulinkänsligheten.

för det andra anses adenosin vara ett retalierande hormon. Betydelsen av adenosin som en regulatorisk autacoid är störst när dess interstitiella koncentrationer ökas, t. ex., under ischemi eller stress, och är av mindre betydelse under viloförhållanden. Det är därför möjligt att effekterna rapporterade av Keijzers et al. kan vara kvantitativt (eller till och med kvalitativt) annorlunda under träning eller hypoglykemi, när de toniska effekterna av adenosin kan förstoras. Det kommer också att vara av intresse att avgöra om detta fenomen observeras hos överviktiga individer eller patienter med typ 2-diabetes.

för det tredje finns det tolerans mot de kardiovaskulära effekterna av kronisk koffeinförbrukning (14), förmodligen förklarad av uppreglering av adenosinreceptorer (2,15). Det skulle vara viktigt att bestämma i vilken grad tolerans uppstår för de metaboliska effekterna av koffein och om denna tolerans kommer att dämpa minskningen av insulinresistens som produceras av akut koffeinadministration.

denna grupp av utredare har tidigare gjort viktiga bidrag till vår förståelse av koffeins kliniska farmakologi, och denna studie lägger till en ny fasett till de potentiella åtgärderna för denna förening. Det är dock inte utan begränsningar. I synnerhet reducerades inte insulinkänsligheten i koffeingruppen så mycket som den ökade i placebogruppen (Fig. 2 från Keijzers et al.), så att skillnader mellan grupper var uppenbara endast under de senaste 20 minuterna av en 2-h hyperinsulinemisk-euglykemisk klämma. Hur detta översätts till fysiologisk frisättning av insulin är oklart. Plasmakoncentrationerna av insulin som induceras i denna studie är också relativt höga. Det är osäkert att minskningen av insulinkänsligheten som produceras av koffein skulle vara av liknande storlek vid låga, förmodligen mer fysiologiska insulinnivåer eller hos patienter med insulinresistens, som redan börjar med en lägre insulinkänslighet.

som med mest innovativ forskning väcker denna studie fler frågor än svar. Vi har försökt att räkna upp några av dessa frågor i hopp om att uppmuntra forskning på detta område.