discuție
etiologia acestui caz de pacient rămâne necunoscută. Hematomul subdural minor ar fi putut rezulta dintr-o criză secundară comportamentelor de auto-lovire ale pacientului. Probabil, se crede că clozapina are un risc de convulsii legat de doză, iar această etiologie nu poate fi exclusă. Convulsiile asociate cu doza de clozapină nu sunt întotdeauna evidente și nici nu au prezentare clasică; convulsiile lobului temporal se pot prezenta ca un comportament anormal sau ciudat.5 pacientul nostru lua zilnic 1.400 mg de clozapină; doza de clozapină mai mare de 600 mg/zi a fost acceptată în mod tradițional ca prag clinic, cu un risc crescut de convulsii așteptat dincolo de această doză.6 Cu toate acestea, Administrația SUA pentru alimente și medicamente (FDA) a stabilit doza zilnică maximă de clozapină la 900 mg și a avertizat că convulsiile ar putea apărea în continuare la doze mai mici. Intervalul terapeutic de referință al clozapinei este de 350 până la 600ng / mL.1 nivelurile serice ridicate de clozapină (> 1000 ng / mL) au fost asociate cu un risc crescut de convulsii; cu toate acestea, cel mai recent nivel al pacientului nostru a fost de 628ng/mL, care nu depășește acest prag.7 nu există rapoarte, din câte știm, despre retragerea clozapinei care să precipite convulsiile.
profilul de acțiune Multireceptor al clozapinei pare să explice simptomele de sevraj cu o varietate de mecanisme sugerate: influență serotoninergică, sensibilitate dopaminergică sporită, implicarea receptorilor D4, recul colinergic și posibila implicare a acidului gama-aminobutiric (GABA)-ergic.8 magnitudinea simptomelor de sevraj ale clozapinei a fost raportată să apară mai rapid și mai sever decât cele care pot apărea după întreruperea tratamentului cu antipsihotice de primă generație (FGA).2
Sindromul serotoninergic, asociat cu retragerea clozapinei, poate rezulta din retragerea bruscă a antagonismului 5-HT2A.9 simptomele sindromului serotoninergic includ, dar nu se limitează la, clonus, hiperreflexie, agitație, neliniște, confuzie, rigiditate musculară și diaforeză. Semnele și simptomele care pot pune viața în pericol ale sindromului serotoninergic includ febră mare, convulsii, bătăi neregulate ale inimii și inconștiență. Un mecanism teoretic pentru aceste simptome ar putea fi faptul că întreruperea bruscă a clozapinei determină o scădere a antagonismului 5-HT2A, ceea ce duce la o reglare în sus a receptorului 5-HT2A. Un raport de caz realizat de Zesiewicz et al10 a descris un pacient cu boală Parkinson avansată care a prezentat simptome de sindrom serotoninergic la întreruperea bruscă a clozapinei. Simptomele pacientului s-au remis cu ciproheptadina, un antihistaminic puternic și antagonist al serotoninei cu efecte anticolinergice, sugerând rebound serotoninergic ca o posibilă explicație pentru simptomele pacientului.10
s-a raportat că întreruperea rapidă a clozapinei determină psihoză de rebound și agravarea simptomelor în decurs de 24 până la 48 de ore de la întreruperea tratamentului.4 se consideră că recidiva rapidă a psihozei după întreruperea tratamentului cu clozapină este asociată cu o sensibilitate crescută la dopamină care implică reglarea în sus a receptorilor D4, pentru care clozapina are o afinitate ridicată.2,11,12 cele mai frecvente simptome raportate includ halucinații auditive, idei persecutorii și tentative de sinucidere.11 sensibilitatea crescută indusă de întreruperea tratamentului a receptorilor dopaminergici poate duce la agravarea severității bolii mintale cu apariția unor simptome noi și mai complexe.13 afinitatea scăzută a clozapinei D2 poate duce la deplasarea rapidă a medicamentului legat” slab ” de dopamina endogenă, la încetarea medicamentului, ceea ce poate provoca o recidivă rapidă a psihozei.2,14 Meltzer15 a raportat că ciproheptadina a fost eficace în atenuarea acestor recăderi psihotice, sugerând că aceste simptome ar putea fi legate de stimularea excesivă a receptorilor 5-HT2.15
pe baza acestor consecințe farmacodinamice propuse, dacă este necesară întreruperea bruscă a clozapinei, pacientul trebuie acoperit pentru rebound colinergic.4 reculul colinergic sau retragerea efectelor anticolinergice ale clozapinei se datorează activității antimuscarinice unice a clozapinei.16 reculul colinergic periferic produce greață, vărsături, diaforeză și rinită, în timp ce reculul colinergic Central ușor produce neliniște și insomnie.16 persoane cu concentrații serice mai mari de clozapină ar putea avea nevoie de doze mari de medicamente anticolinergice pentru a preveni delirul și alte simptome de rebound. Teoria conform căreia reculul colinergic este responsabil pentru majoritatea simptomelor de sevraj este susținută de rapoartele privind utilizarea cu succes a agenților anticolinergici, în special trihexifenidil, pentru tratarea sindroamelor similare.13 De Leon și colab. 17 au tratat eficient doi pacienți, după retragerea bruscă a clozapinei, cu 1 mg de trihexifenidil pe 40 mg clozapină pentru a atenua simptomele colinergice emergente.
Catatonia a fost, de asemenea, raportată după întreruperea bruscă a clozapinei.18 se sugerează că hiperactivitatea serotoninergică, asociată cu reculul colinergic, este implicată în patogeneza catatoniei legate de retragerea clozapinei. Sindromul catatonic a fost chiar raportat după ce a lipsit una sau două doze de clozapină. S-a raportat că o astfel de catatonie se rezolvă în termen de șapte zile de la restabilirea clozapinei, susținând astfel teoria unei stări de retragere a clozapinei. Tratamentul raportat cu succes al catatoniei cu SGAs, inclusiv clozapină, olanzapină și risperidonă, sugerează, de asemenea, un posibil rol al antagonismului 5-HT2 în tratamentul catatoniei și hiperactivității serotoninergice în fiziopatologia catatoniei.19-21 un raport de caz realizat de Bilbily și colab. 22 a sugerat că dereglarea receptorilor GABA ar putea contribui la catatonie.Constatările lor indică faptul că clozapina ar putea fi un agonist GABA și că retragerea bruscă a clozapinei ar putea explica o scădere bruscă a activității GABA și dezvoltarea simptomelor catatonice. Tratamentul raportat pentru catatonie secundar întreruperii clozapinei este benzodiazepinele și / sau reinițierea clozapinei. Se știe că retragerea bruscă de la agenții GABA-ergici provoacă activitate convulsivă.23 activitatea GABA sugerată a clozapinei susține posibila activitate convulsivă din întreruperea rapidă a clozapinei.
dacă se dorește întreruperea tratamentului cu clozapină, acesta trebuie redus treptat pe parcursul mai multor săptămâni (50 mg/săptămână), mai degrabă decât întrerupt brusc.8 reducerea lentă a titrării este preferată, dacă este posibil, pentru a evita sindroamele de sevraj.4 pentru a preveni recidiva psihozei, unii susțin începerea unui nou antipsihotic în doze terapeutice înainte de terminarea întreruperii clozapinei. Nu există linii directoare stabilite pentru care să aleagă antipsihoticele; cu toate acestea, un antipsihotic cu activitate anticolinergică ridicată, cum ar fi tioridazina, ar putea preveni simptomele de sevraj.16 în cazuri de urgență, cum ar fi neutropenia severă, întreruperea bruscă ar necesita o monitorizare atentă într-un cadru spitalicesc, cu acoperire concomitentă pentru rebound colinergic. Înainte de orientările revizuite privind strategiile de evaluare și atenuare a riscurilor (REMS), cerințele pentru întreruperea bruscă a tratamentului se bazau mai frecvent pe valori prag scăzute ale numărului absolut de neutrofile (Nan) și ale numărului de globule albe (WBC). Aceste noi linii directoare de monitorizare sponsorizate de FDA oferă acum o interpretare mai flexibilă a ANC a unui individ la momentul inițial și modificările raportate în timpul tratamentului cu clozapină în curs de desfășurare.24
limitări. Există mai mulți potențiali factori de confuzie care trebuie luați în considerare atunci când se sugerează alinierea convulsiei care a apărut la acest pacient cu retragerea asociată clozapinei. Principalii factori de confuzie includ, dar nu se limitează la, incidentele multiple ale pacientului de potasiu seric ridicat și deshidratare, constipație cu impact fecal și tratament cu valproat pentru prevenirea convulsiilor în timpul tratamentului cu doze mari de clozapină. O preocupare suplimentară au fost episoadele mutlple de ortostază, care ar fi putut duce la o cădere neobservată, încercările pacientului de auto-vătămare și observarea căderii faciale care a fost observată după o scanare CT a dezvăluit un hematom subdural. Deși acest caz evidențiază explicații solide pentru potențialele consecințe neurofiziologice adverse ale întreruperii bruște a clozapinei, nu putem spune cu deplină încredere că ceea ce s-a întâmplat în cazul acestui subiect a fost cu adevărat o criză de sevraj.