linii directoare pentru prevenirea și tratamentul infecțiilor oportuniste la adulți și adolescenți cu HIV

notă: actualizare în curs

Epidemiologie

citomegalovirusul (CMV) este un virus ADN dublu catenar din familia virusului herpetic care poate provoca boli diseminate sau localizate ale organelor finale la pacienții infectați cu HIV cu imunosupresie avansată. Majoritatea bolilor clinice apar la persoanele infectate anterior cu CMV (seropozitiv) și, prin urmare, reprezintă fie reactivarea infecției latente, fie reinfecția cu o tulpină nouă.

boala End-organ determinată de CMV apare la pacienții cu imunosupresie avansată, de obicei la cei cu număr de limfocite T CD4 (CD4) < 50 celule/mm3, care fie nu primesc, fie nu au răspuns la terapia antiretrovirală (tra).1-3 alți factori de risc includ infecțiile oportuniste anterioare (OIs), un nivel ridicat de viremie CMV (cel mai adesea măsurată prin reacția în lanț a polimerazei) și niveluri plasmatice ridicate de ARN HIV (>100.000 copii/mL).

înainte de potent ART, se estimează că 30% dintre pacienții cu SIDA au prezentat retinită CMV cândva între diagnosticul de SIDA și deces.1-3 incidența noilor cazuri de boală CMV end-organ a scăzut cu 95% odată cu apariția ART.4,5 pentru cei cu retinită CMV stabilită, recurența leziunilor active are loc la o rată substanțial mai mică decât cea observată în epoca pre-ART. Cu toate acestea, chiar și pentru cei cu recuperare imună suficientă pentru a întrerupe terapia anti-CMV, adică numărul CD4+ >100 celule/mm3, recidiva retinitei apare la o rată de 0,03/persoană-an și ocazional poate apărea la numărul CD4 până la 1.250 celule/mm3.& nbnbsp; prin urmare, dacă terapia anti-CMV este continuată sau nu, este necesară urmărirea oftalmologică regulată.

manifestări clinice

retinita este cea mai frecventă manifestare clinică a bolii CMV end-organ la pacienții infectați cu HIV. Apare ca boală unilaterală la două treimi dintre pacienți la prezentare, dar boala este în cele din urmă bilaterală la majoritatea pacienților în absența terapiei sau a recuperării imune.6 la pacienții cu retinită unilaterală CMV și număr de CD4 < 50 celule / mm3, ratele bolii contralaterale se apropie de cele din epoca pre-ART.6

retinita periferica poate fi asimptomatica sau prezenta cu flotoare, scotomate sau defecte ale campului vizual periferic. Leziunile retiniene centrale sau leziunile care afectează macula sau nervul optic sunt asociate cu scăderea acuității vizuale sau a defectelor de câmp central. Retinita CMV este o retinită necrotizantă cu grosime completă, iar aspectul oftalmologic caracteristic este cel al leziunilor retiniene pufoase, galben-albe, cu sau fără hemoragie intraretinală, cu puțină inflamație a vitreului, cu excepția cazului în care intervine recuperarea imună cu ART.1 vasele de sânge din apropierea leziunilor pot părea acoperite. Ocazional, leziunile retinitei CMV, în special leziunile periferice, pot avea un aspect mai granular.

în absența ART sau a terapiei specifice anti-CMV, retinita progresează invariabil, de obicei în decurs de 10 până la 21 de zile de la prezentare. Progresia retinitei apare în crize și începe și provoacă un model caracteristic de foc de perie, cu o margine granulară, albă, care avansează înainte de o cicatrice gliotică atrofică.7

colita apare la 5% până la 10% dintre pacienții cu SIDA și boala CMV a organelor finale.2 Cele mai frecvente manifestări clinice sunt pierderea în greutate, anorexia, durerea abdominală, diareea debilitantă și starea de rău. În colon, și mai ales în cecum, CMV poate produce perforație și se poate prezenta ca un abdomen acut. Dacă este prezentă colita CMV, tomografia computerizată poate prezenta îngroșarea colonului. Hemoragia și perforarea pot fi complicații care pot pune viața în pericol.

esofagita apare la un procent mic de pacienți cu SIDA care prezintă boală CMV a organelor finale și provoacă odinofagie, greață și, ocazional, disconfort midepigastric sau retrosternal. Colita și esofagita pot provoca febră.

pneumonita CMV este extrem de puțin frecventă. CMV este detectat frecvent în lavajul bronhoalveolar, dar este un spectator de cele mai multe ori și ar trebui să declanșeze o căutare a unui agent cauzator mai probabil.

boala neurologică CMV include demența, ventriculoencefalita și poliradiculomiopatiile.8 pacienții cu demență cauzată de encefalita CMV au de obicei letargie, confuzie și febră. Lichidul cefalorahidian (LCR) demonstrează de obicei pleocitoză limfocitară (deși un amestec de neutrofile și limfocite ar putea fi evident), niveluri scăzute de glucoză până la normal și niveluri normale de proteine. Pacienții cu ventriculoencefalită au un curs mai acut, cu semne neurologice focale, adesea incluzând paralizii ale nervilor cranieni sau nistagmus și progresie rapidă la moarte. Îmbunătățirea periventriculară a tomografiei computerizate sau a imaginilor prin rezonanță magnetică este foarte sugestivă pentru ventriculoencefalita CMV, mai degrabă decât pentru boala neurologică legată de HIV. POLIRADICULOMELOPATIA CMV provoacă un sindrom asemănător Guillian-Barre caracterizat prin retenție urinară și slăbiciune progresivă a piciorului bilateral. Simptomele clinice progresează de obicei pe parcursul mai multor săptămâni pentru a include pierderea controlului intestinului și vezicii urinare și paraplegia flască. A fost raportată o mielopatie spastică și poate apărea parestezie sacrală. LCR în poliradiculopatia CMV demonstrează de obicei pleocitoză neutrofilă (de obicei 100-200 neutrofile/oktil și unele eritrocite) însoțită de hipoglicorahie și niveluri ridicate de proteine.

diagnostic

viremia CMV poate fi detectată prin PCR, teste antigenice sau cultură și este de obicei, dar nu invariabil, prezentă în boala organelor finale. Viremia detectată de unul dintre aceste teste poate fi prezentă la pacienții fără boală, cu un număr scăzut de celule CD4-adică în absența bolii organelor finale.8-13 testele de sânge pentru detectarea CMV prin detectarea antigenului, cultură sau PCR nu sunt recomandate pentru diagnosticarea bolii CMV a organelor finale din cauza valorii lor predictive pozitive slabe. Un test PCR seric sau plasmatic negativ nu exclude, de asemenea, boala CMV a organelor finale.

de remarcat, pacienții cu retinită CMV au ADN CMV detectat în vitros în aproximativ 80% din cazuri, dar în doar 70% în sânge, restul cazurilor fiind diagnosticate după criterii clinice plus răspuns la terapie.14,15 CMV PCR poate fi deosebit de util în evaluarea LCR sau a specimenelor de umor vitros sau apos; un rezultat pozitiv este foarte sugestiv că CMV este cauza bolii organelor finale. Cu toate acestea, testele PCR nu sunt standardizate; prin urmare, sensibilitatea, specificitatea și comparabilitatea inter-test nu sunt clar delimitate.

prezența anticorpilor serici la CMV nu este utilă din punct de vedere diagnostic, deși un nivel negativ al anticorpilor imunoglobulinei G indică faptul că este puțin probabil ca CMV să fie cauza procesului bolii.

retinita CMV este de obicei diagnosticată pe baza recunoașterii modificărilor retiniene caracteristice observate printr-un pupil dilatat în timpul unui examen oftalmoscopic efectuat de un oftalmolog cu experiență. Diagnosticul în această setare are o valoare predictivă pozitivă de 95%. În cazuri rare, diagnosticul poate fi dificil, iar PCR—ul specimenelor apoase sau vitroase pentru CMV și alți agenți patogeni—în special virusul herpes simplex, virusul varicelo-zosterian și toxoplasmoza-poate fi util pentru stabilirea diagnosticului.

colita CMV este de obicei diagnosticată pe baza demonstrării ulcerațiilor mucoasei la examenul endoscopic, combinată cu demonstrarea histopatologică a incluziunilor intranucleare și intracitoplasmatice caracteristice.Esofagita 2,16 CMV este diagnosticată prin prezența ulcerului esofagului distal și a probelor de biopsie a corpurilor de incluziune intranucleară în celulele endoteliale cu o reacție inflamatorie la marginea ulcerului.2 exemplarele pot conține multe corpuri de incluziune sau corpuri de incluziune rare, izolate. Semnificația acestor organisme de includere este determinată de judecata clinică plus prezența sau absența altor etiologii plauzibile.

cultivarea CMV dintr-o biopsie sau celule periate din colon sau esofag este insuficientă pentru a stabili diagnosticul de colită CMV sau esofagită în absența modificărilor histopatologice, deoarece un număr substanțial de pacienți cu număr scăzut de celule CD4 pot avea culturi pozitive în absența bolii clinice.13

diagnosticul pneumonitei CMV este dificil și necesită constatări clinice și radiologice consecvente (adică., infiltrate interstițiale pulmonare difuze, febră și tuse sau dispnee), identificarea mai multor corpuri de incluziune CMV în țesutul pulmonar sau citologie și absența oricăror alți agenți patogeni care sunt mai frecvent asociați cu pneumonita.11

boala neurologică CMV este diagnosticată pe baza unui sindrom clinic compatibil și a prezenței CMV în CSF sau țesutul cerebral, cel mai adesea evaluat cu PCR.3,9,12

prevenirea expunerii

pacienții infectați cu HIV care aparțin unor grupuri cu rate relativ scăzute de seroprevalență pentru CMV și, prin urmare, nu se poate presupune că sunt seropozitivi pot fi testați pentru anticorpi la CMV (BIII). Aceasta include persoanele care nu au avut contact cu bărbații care au făcut sex cu bărbați sau au folosit medicamente injectabile și pacienții fără expunere extinsă la copiii din centrele de zi. Adolescenții și adulții infectați cu HIV trebuie informați că CMV este vărsat în spermă, secreții cervicale și salivă și că prezervativele din latex trebuie utilizate întotdeauna în timpul contactului sexual pentru a reduce riscul expunerii la CMV, precum și la alți agenți patogeni cu transmitere sexuală (AII).

adulții și adolescenții infectați cu HIV care sunt seronegativi cu CMV și care asigură îngrijirea copiilor (sau sunt părinți ai copiilor în unitățile de îngrijire de zi) trebuie informați că prezintă un risc crescut de a dobândi infecție cu CMV (BI). Riscul de a dobândi infecția cu CMV poate fi diminuat cu practici igienice optime, cum ar fi spălarea mâinilor și utilizarea mănușilor din latex (AIII). Adolescenții infectați cu HIV și adulții care sunt seronegativi pentru CMV și care necesită transfuzii de sânge trebuie să primească numai produse din sânge celular cu anticorpi CMV negativi sau cu leucocite reduse în situații de non-urgență (BIII).

Prevenirea Bolilor

CMV boala end-organ este cel mai bine prevenită folosind ART pentru a menține numărul CD4 > 100 celule/mm3. Înainte ca ART să fie disponibilă pe scară largă, utilizarea zilnică a ganciclovirului oral (care nu mai este comercializat în Statele Unite) pentru profilaxia primară a redus semnificativ incidența bolii CMV într-un studiu randomizat, controlat cu placebo.17 cu toate acestea, o astfel de terapie profilactică nu a devenit niciodată standard de îngrijire din cauza costului, toxicității și numărului necesar de tratamente pentru a reduce boala. Mai recent, un alt studiu randomizat, controlat cu placebo, a abordat dacă valganciclovirul (agentul oral standard actual pentru tratamentul bolii CMV) ar putea reduce boala CMV la organele finale la pacienții cu SIDA cu risc crescut (număr de CD4 <100 celule/mm3 și viremia CMV detectată prin testul PCR ADN CMV plasmatic) în epoca artei moderne.18 acest studiu nu a reușit să arate un beneficiu pentru o astfel de terapie preventivă; prin urmare, profilaxia primară valganciclovir nu este recomandată nici la pacienții care vor primi tra, nici la pacienții care nu fi primirea de artă (ai).

metoda principală de prevenire a bolii severe CMV este recunoașterea manifestărilor timpurii ale bolii și instituirea unei terapii adecvate. Pacienții trebuie informați cu privire la implicațiile creșterii flotoarelor în ochi și trebuie sfătuiți să-și evalueze acuitatea vizuală în mod regulat folosind tehnici simple, cum ar fi citirea hârtiei de ziar (BIII). În epoca artei pre-moderne, unii specialiști au recomandat examinări oftalmologice la fiecare 3 până la 4 luni pentru pacienții cu celule CD4 <50 celule/mm3, deoarece până la jumătate din retinita CMV timpurie a fost asimptomatică (CIII). Cu toate acestea, odată cu scăderea incidenței CMV în epoca artei moderne, valoarea acestei recomandări nu este cunoscută.

tratarea bolii

retinita CMV trebuie tratată în mod ideal cu participarea activă a unui oftalmolog care este familiarizat cu diagnosticul și gestionarea bolii retiniene.

valganciclovir Oral (AI), ganciclovir intravenos (IV) (AI), ganciclovir IV urmat de valganciclovir oral (AI), foscarnet IV (AI) și cidofovir IV (BI) sunt toate tratamente eficiente pentru retinita CMV. 7,19-26 implantul de ganciclovir, un rezervor de ganciclovir implantat chirurgical, care durează aproximativ 6 luni, este, de asemenea, foarte eficient, dar nu mai este fabricat. În absența sa, unii clinicieni vor utiliza injecții intravitroase de ganciclovir sau foscarnet în asociere cu valganciclovir oral, cel puțin inițial, pentru a oferi niveluri intraoculare ridicate imediate de medicament și, probabil, un control mai rapid al retinitei (AIII). Alegerea terapiei inițiale pentru retinita CMV trebuie individualizată în funcție de localizarea și severitatea leziunii(leziunilor), de nivelul supresiei imune subiacente și de alți factori, cum ar fi medicamentele concomitente și capacitatea de a adera la tratament (AIII). Terapia sistemică a fost documentată pentru a reduce implicarea CMV a ochiului contralateral, 19 pentru a reduce boala viscerală CMV și pentru a îmbunătăți supraviețuirea.20,27 prevenirea implicării ochiului contralateral, a bolii viscerale și a beneficiilor asupra supraviețuirii trebuie luate în considerare atunci când se aleg între opțiunile orale, IV și locale. Având în vedere beneficiile evidente ale tratamentului sistemic, atunci când este fezabil din punct de vedere medical și logistic, regimurile de tratament pentru retinita CMV ar trebui să includă o componentă sistemică. Au existat puține studii comparative care au comparat eficacitatea regimului în ultimii 15 ani. Niciunul dintre regimurile enumerate nu a fost dovedit, într-un studiu clinic, că are o eficacitate superioară legată de protejarea vederii. Astfel, judecata clinică trebuie utilizată la alegerea unui regim.Au fost efectuate 21-25 de studii clinice timpurii cu ganciclovir oral, un preparat cu biodisponibilitate slabă care nu mai este comercializat în Statele Unite. În aceste orientări, valganciclovirul a înlocuit ganciclovirul oral în recomandări, chiar dacă cele mai bune date în unele situații provin din studiile timpurii cu ganciclovir oral.

în studiile efectuate în era pre-ART,implantul intraocular 23 ganciclovir (nu mai este disponibil) plus ganciclovirul oral a fost superior ganciclovirului administrat o dată pe zi IV pentru tratamentul retinitei CMV. Presupunând că această observație poate fi extinsă la alte combinații de medicamente administrate sistemic și local, specialiștii HIV recomandă adesea injecții intravitroase cu ganciclovir sau foscarnet plus valganciclovir oral ca terapie inițială preferată pentru pacienții cu leziuni imediate care amenință vederea (la 1500 Microni de fovea) (AIII). Injecțiile intravitroase furnizează concentrații mari de medicament organului țintă imediat, în timp ce concentrațiile la starea de echilibru în ochi sunt obținute cu medicamente administrate sistemic.19 pentru pacienții cu leziuni periferice mici, valganciclovirul oral singur este adesea adecvat (AI).

deoarece ART poate controla retinita CMV fără terapie anti-CMV la pacienții care dezvoltă o recuperare imună substanțială, unii medici pot lua în considerare să nu trateze leziunile CMV periferice mici cu terapie anti-CMV la pacienții naivi ai ART care inițiază ART. Cu toate acestea, această strategie are multiple dezavantaje potențiale: ART poate dura 3 până la 6 luni pentru a controla pe deplin replicarea HIV și pentru a stimula o recuperare imună suficientă pentru a controla retinita. Complicațiile oculare, cum ar fi uveita de recuperare imună (IRU) și detașarea retinei sunt legate de dimensiunea leziunii, astfel încât minimizarea dimensiunii leziunii cu terapia anti-CMV până când există o recuperare imună suficientă pentru a controla retinita este logică. Mai mult, dovezile atât din epoca pre-ART, cât și din epoca ART demonstrează că terapia specifică anti-CMV scade mortalitatea în rândul pacienților cu retinită CMV și compromis imunitar.13,20,26,28 în plus, datele din epoca ART demonstrează că utilizarea terapiei sistemice pentru pacienții cu retinită CMV este asociată cu scăderea progresiei retinitei, implicarea ochiului contralateral și boala viscerală, precum și o reducere a mortalității.27 mai mult, unele rapoarte din era actuală indică faptul că doar 50% din unele populații de pacienți cu retinită CMV vor experimenta o recuperare imună suficientă pentru a îndeplini criteriile de întrerupere a terapiei anti-CMV.29 prin urmare, chiar și la pacienții naivi de ART cu leziuni periferice mici, tratamentul cu terapie sistemică anti-CMV, cum ar fi valganciclovir oral pentru primele 3 până la 6 luni până când ART a indus recuperarea imună va fi benefic (AII). Terapia sistemică se administrează de două ori pe zi în primele 14 până la 21 de zile (inducție), urmată de o administrare o dată pe zi (întreținere) până la reconstituirea imună (vezi mai jos când se întrerupe terapia de întreținere).

pentru pacienții care au colită sau esofagită, mulți specialiști HIV recomandă terapia anti-CMV timp de 21 până la 42 de zile (CII) sau până când semnele și simptomele s-au rezolvat. Unii specialiști HIV ar refuza terapia pentru boala ușoară dacă ART urmează să fie inițiat în curând sau poate fi optimizat (CIII). IV ganciclovir este, în general, terapia de alegere, terapia poate fi trecută la valganciclovir oral odată ce pacientul poate tolera medicamente orale (BI); foscarnet poate fi utilizat ca alternativă dacă toxicitatea legată de ganciclovir este limitarea tratamentului sau în cazuri neobișnuite de virus rezistent la ganciclovir (BIII). Valganciclovirul Oral poate fi utilizat la pacienții cu boală ușoară (BIII).

Experiența în tratarea pneumoniei CMV bine documentate la pacienții cu infecție HIV este limitată și anecdotică. Tratamentul cu ganciclovir IV sau, alternativ, cu foscarnet, este logic (CIII). Durata optimă a terapiei și rolul valganciclovirului oral nu au fost stabilite.

terapia pentru boala neurologică bine documentată nu a fost, de asemenea, studiată pe larg. Având în vedere rezultatele slabe la mulți pacienți cu boală neurologică legată de CMV, unii experți ar iniția terapia atât cu ganciclovir IV, cât și cu foscarnet IV, în ciuda toxicităților substanțiale asociate cu o astfel de abordare (CIII). Optimizarea ART este importantă, ca în toate tipurile de boală CMV (BIII). Durata optimă a terapiei și rolul valganciclovirului oral nu au fost stabilite.

considerații speciale cu privire la inițierea terapiei antiretrovirale

tulburări vizuale cauzate de complicații ale sindromului inflamator de reconstituire imună (IRIS), cum ar fi edemul macular, pot apărea la pacienții cu retinită CMV activă și la cei care au avut retinită CMV în trecutul recent sau îndepărtat. Un studiu controlat istoric a sugerat o creștere substanțială a uveitei de reconstituire imună (IRU, descrisă mai jos) în asociere cu inițierea imediată, spre deosebire de inițierea amânată a tra (71% vs. 31%), 30 sugerând că o întârziere a tratamentului până la controlul retinitei ar putea fi benefică în reducerea probabilității sau severității IRU. Cu toate acestea, această strategie trebuie cântărită în raport cu potențialul de apariție a altor OIs dacă inițierea ART este întârziată.

replicarea CMV este de obicei controlată în decurs de 1 până la 2 săptămâni de la inițierea terapiei anti-CMV, iar în era actuală, rata IRU semnificativă clinic după inițierea tra pare a fi scăzută (aproximativ 0, 04 pe persoană-an).29 majoritatea experților nu ar întârzia ART mai mult de 2 săptămâni după începerea terapiei anti-CMV pentru retinită sau pentru alte boli ale organelor finale cauzate de CMV (CIII). Irisul este o preocupare deosebită pentru orice boală neurologică, inclusiv encefalita CMV, ventriculita și radiculita. Cu toate acestea, în aceste cazuri, majoritatea experților nu ar amâna inițierea ART mai mult de 2 săptămâni, deși este necesară o judecată clinică bazată pe cazuri individuale (CIII).

monitorizarea răspunsului la tratament și a evenimentelor Adverse (inclusiv IRIS)

oftalmoscopia indirectă printr-un pupil dilatat trebuie efectuată în momentul diagnosticării retinitei CMV, la 2 săptămâni după inițierea tratamentului și ulterior lunar, în timp ce pacientul se află în tratament anti-CMV. Scopul acestor examinări este de a evalua eficacitatea tratamentului și de a detecta complicații cum ar fi detașarea retinei. Fotografiile lunare ale fundului, folosind o tehnică standardizată care documentează aspectul retinei, oferă metoda optimă pentru urmărirea pacienților și detectarea recidivei precoce. Pentru pacienții care au prezentat recuperare imună, frecvența urmăririi oftalmologice poate fi scăzută la fiecare 3 luni, dar medicii trebuie să fie conștienți de faptul că recidivele și alte complicații retiniene apar încă ocazional la pacienții cu reconstituire imună.

efectele Adverse ale ganciclovirului/valganciclovirului includ anemie, neutropenie, trombocitopenie, greață, diaree și disfuncție renală. Neutropenia legată de Ganciclovir poate fi adesea inversată cu factori de creștere hematopoietici.31,32 efectele Adverse ale foscarnet includ nefrotoxicitate, și anomalii electrolitice; convulsii apar, caracteristic în contextul insuficienței renale, și anemie.

la pacienții cărora li se administrează ganciclovir sau foscarnet, hemoleucograma completă, electroliții serici (inclusiv potasiu, magneziu, calciu și fosfor) și funcția renală trebuie monitorizate de două ori pe săptămână în timpul inducției și cel puțin o dată pe săptămână în timpul terapiei de întreținere (AIII). Cidofovirul este asociat cu nefrotoxicitate, neutropenie, uveită și hipotonie legate de doză. La pacienții cărora li se administrează cidofovir i.v., trebuie testate nivelurile de azot ureic și creatinină din sânge și trebuie efectuată analiza urinei înainte de fiecare perfuzie; administrarea medicamentului este contraindicată dacă se detectează disfuncție renală sau proteinurie semnificativă. IV cidofovir necesită prehidratare și probenecid oral înainte de administrare. Sunt necesare examinări oftalmologice periodice pentru a monitoriza uveita sau hipotonia asociată cu cidofovir, chiar și atunci când disfuncția organelor nu pare să includă retinita. Injecțiile intraoculare pot fi asociate cu infecții bacteriene sau fungice, hemoragie sau detașare de retină.

după cum s-a menționat anterior, pacienții cu retinită CMV trebuie să aibă o monitorizare oftalmologică atentă pentru a detecta și gestiona gama largă de complicații legate de CMV, medicamentele utilizate pentru tratarea CMV și IRIS. IRU, o formă oculară de IRIS presupusă a fi o reacție imunologică adversă la CMV, se caracterizează prin inflamație în camera anterioară sau vitroasă în cadrul recuperării imune după inițierea ART. IRU se observă de obicei la pacienții cu o creștere substanțială a numărului de celule CD4 în primele 4 până la 12 săptămâni după inițierea ART.33-37 incidența estimată a IRU este de 0,02/persoană-an după recuperarea imună.38 complicațiile oculare ale IRU includ edemul macular și dezvoltarea membranelor epiretinale, care pot provoca pierderea vederii.

tratamentul IRU constă de obicei într-un anumit tip de terapie cu corticosteroizi. Beneficiul terapiei anti-CMV este neclar.33,39 mulți experți ar folosi atât corticosteroizi, cât și terapie anti-CMV (CIII). Datele sunt insuficiente pe care să se bazeze o recomandare privind calea preferată de administrare a corticosteroizilor; s-a raportat că administrarea perioculară, intravitroasă și orală are potențial de succes. Când se utilizează corticosteroizi orali, se recomandă de obicei un curs scurt, mai degrabă decât o terapie cronică (BIII).40 IRU poate apărea chiar luni sau ani după tratamentul cu succes al retinitei CMV la pacienții cu antecedente de retinită CMV care încep ulterior să ia ART sau au o astfel de terapie optimizată.

la începutul inițierii tra, pacienții rămân expuși riscului de apariție a retinitei CMV.41 dezvoltarea retinitei CMV în stabilirea inițierii recente a ART trebuie tratată cu terapie sistemică anti-CMV, similar oricărui pacient cu retinită CMV și continuând același regim ART (AI). Corticosteroizii nu sunt recomandați (AIII). În plus, în absența uveitei, corticosteroizii nu trebuie utilizați la pacienții care urmează tratament pentru retinita CMV care prezintă agravarea retinitei la inițierea tra. În această situație, terapia anti-CMV și regimurile ART trebuie continuate (AIII).

gestionarea eșecului tratamentului

eșecul tratamentului pentru retinita CMV sau recidivă este cel mai probabil la pacienții care nu au o reconstituire imună substanțială după inițierea sau optimizarea ART.42 eșecul tratamentului poate fi, de asemenea, un rezultat al nivelurilor inadecvate de medicamente anti-CMV în ochi sau al rezistenței la medicamente CMV. Mulți experți consideră că recidiva precoce este cel mai adesea cauzată de penetrarea intraoculară limitată a medicamentelor administrate sistemic.39,43,44

când recidiva apare la pacienții care primesc terapie de întreținere, retinita poate fi controlată, de obicei, cu reinducerea cu același medicament utilizat pentru întreținere, urmată de reinstituirea terapiei de întreținere, deși rezultatele sunt susceptibile de a fi observate pentru perioade progresiv mai scurte cu fiecare recidivă (BIII).45 ganciclovirul și foscarnetul în asociere par a fi superioare în ceea ce privește eficacitatea față de oricare dintre medicamente în monoterapie și trebuie luate în considerare la pacienții a căror boală nu răspunde la tratamentul cu un singur medicament și la pacienții cu recidive multiple de retinită (CIII).45 această combinație de medicamente, totuși, este asociată cu o toxicitate substanțială.

rezistența la medicament apare la pacienții care primesc terapie anti-CMV pe termen lung.46-49 rate de aproximativ 25% pe persoană-an au fost raportate în ER pre-ART46,50,51 și ratele raportate sunt similare pentru ganciclovir, foscarnet și cidofovir.46,47 în epoca artei, rata de rezistență pare a fi mai mică (aproximativ 5% pe persoană-an).52 rezistența la nivel scăzut la ganciclovir apare prin mutații ale genei CMV UL97 (fosfotransferază), iar rezistența la nivel înalt la ganciclovir apare de obicei din cauza mutațiilor atât ale genelor CMV UL97, cât și ale ul54 (ADN polimerază).48,53-57 rezistența la foscarnet sau cidofovir apare din cauza mutațiilor genei CMV UL54. Rezistența la nivel înalt la ganciclovir este adesea asociată cu rezistența încrucișată la cidofovir55 și ocazional la foscarnet.56 deși recidiva precoce nu este de obicei un rezultat al rezistenței, recidiva ulterioară poate fi. Deoarece pacienții cu CMV rezistent sunt cel mai probabil să aibă mutații în gena CMV UL97 și deoarece un număr limitat de mutații sunt responsabile pentru majoritatea rezistenței la medicamente, testarea susceptibilității în sângele periferic utilizând un test PCR ADN CMV și secvențierea mutațiilor CMV UL97 sau utilizând un test de mutație punctuală58, 59 poate fi rezonabilă pentru pacienții care recidivează în timpul tratamentului.60 Virus în ochi și în sânge sunt identice în mai mult de 90% din cazuri;14 evaluarea rezistenței sângelui este rezonabilă, iar detectarea rezistenței în sânge sau urină se corelează cu comportamentul clinic al retinitei în majoritatea, dar nu în toate cazurile.61

secvențierea genei UL97 din probele amplificate PCR din sânge poate fi realizată în mai puțin de 48 de ore, se corelează bine cu testarea convențională a susceptibilității la medicamente și rezultatele clinice,60 și, prin urmare, are utilitate clinică pentru pacienții la care terapia a eșuat. Metodele convenționale de testare a culturii și susceptibilității și secvențierea virală adesea nu sunt disponibile în laboratoarele clinice, deoarece consumă prea mult timp sau sunt costisitoare. Prin ele însele, măsurătorile de încărcare virală CMV din sângele periferic au o valoare predictivă pozitivă slabă pentru eșecul tratamentului. Mutanții UL97 răspund de obicei la foscarnet, la fel ca și unii mutanți UL54. Pacienții cu izolate rezistente la ganciclovir la nivel înalt vor necesita trecerea la terapia alternativă.62 mulți medici vor trata cu o serie de injecții intravitroase de foscarnet și/sau foscarnet sistemic (CIII).

prevenirea recurenței

când se începe terapia de întreținere

în ceea ce privește retinita CMV, după terapia de inducție, terapia cronică de întreținere trebuie continuată,8,12,19,22,63 până când reconstituirea imună are loc ca urmare a ART (AI). Regimurile s-au dovedit a fi eficiente pentru supresia cronică în studiile clinice randomizate, controlate, includ ganciclovir parenteral, valganciclovir oral, foscarnet parenteral, ganciclovir parenteral combinat și foscarnet și cidofovir parenteral. Terapia intravitroasă singură nu va proteja împotriva bolilor contralaterale sau extraoculare, cu toate acestea: terapia orală sau intravenoasă trebuie administrată pentru a preveni boala în ochiul contralateral până la reconstituirea imună. Injecțiile intravitroase repetate de fomivirsen s-au dovedit, de asemenea, eficiente în studiile clinice randomizate, dar acest medicament nu mai este disponibil în Statele Unite.

alegerea regimului (adică., care medicament(Medicamente) și dacă este administrat intravitreal, oral sau IV) trebuie făcut în consultare cu un oftalmolog, iar considerațiile ar trebui să includă localizarea anatomică a leziunii retiniene, vederea în ochiul contralateral și starea imunologică și virologică a pacientului și răspunsul la ART.

injecțiile intravitroase repetate de ganciclovir sau foscarnet au părut a fi eficiente pentru terapia de întreținere a retinitei CMV în serii de cazuri necontrolate. Din cauza riscului de hipotonie și uveită și a riscului substanțial crescut de uveită de recuperare imună cu cidofovir intravitros, administrarea intravitroasă de cidofovir trebuie rezervată cazurilor extraordinare.64

retinita CMV necesită un regim cronic până când o creștere a numărului de celule CD4 la >100 celule/mm3 ca răspuns la tra a fost susținută timp de 3 până la 6 luni (AI).65

după rezolvarea sindromului CMV acut și după inițierea tra eficace, terapia cronică de întreținere nu este recomandată în mod obișnuit pentru afecțiunile gastro-intestinale CMV, pneumonită și boli ale sistemului nervos central, cu excepția cazului în care există retinită concomitentă sau au apărut recăderi (BII).

când se întrerupe tratamentul de întreținere

tratamentul de întreținere poate fi întrerupt în condiții de siguranță la adulți și adolescenți cu retinită CMV ale căror leziuni au fost tratate timp de cel puțin 3 până la 6 luni și sunt inactive și care au suferit o afecțiune (de exemplu., 3-6 luni) crește numărul de celule CD4 la >100 celule/mm3 ca răspuns la ART (AII).4,66-72 astfel de decizii ar trebui luate în consultare cu un oftalmolog. O rată de recidivă de 3% este raportată la pacienții a căror terapie anti-CMV a fost întreruptă pentru recuperarea imună și niciun nivel al numărului de celule CD4 nu este absolut sigur (recidivele au fost raportate la numărul de celule CD4 de 1250 celule/mm3). Prin urmare, la toți pacienții la care terapia de întreținere anti-CMV a fost întreruptă, monitorizarea oftalmologică pentru depistarea precoce a recăderii CMV și pentru IRU trebuie efectuată cel puțin o dată la 3 luni și periodic după reconstituirea imună (AIII). Monitorizarea încărcăturii virale CMV în sânge are o valoare predictivă pozitivă slabă pentru recidiva retinitei și, prin urmare, nu este recomandată (BII).

recidiva retinitei CMV apare frecvent la pacienții ale căror terapii de întreținere anti-CMV au fost întrerupte și al căror număr de CD4 a scăzut la < 50 celule/mm3.73 prin urmare, reinstituirea terapiei de întreținere trebuie să aibă loc atunci când numărul de CD4 a scăzut la <100 celule/mm3 (AIII).

considerații speciale în timpul sarcinii

considerațiile de diagnostic în rândul femeilor însărcinate sunt aceleași ca și pentru femeile care nu sunt însărcinate. Indicațiile pentru tratamentul infecției cu CMV în timpul sarcinii sunt aceleași ca și pentru adulții infectați cu HIV (AIII) care nu sunt însărcinați. Pentru boala retiniană, utilizarea injecțiilor intravitroase pentru terapia locală trebuie luată în considerare în primul trimestru, dacă este posibil, pentru a limita expunerea fetală la medicamente antivirale administrate sistemic (BIII). Terapia antivirală sistemică, așa cum sa discutat, trebuie începută după primul trimestru.

ganciclovirul este embriotoxic la iepuri și șoareci și teratogen (de exemplu, palatoschizis, anoftalmie, rinichi și pancreas aplastic și hidrocefalie) la iepuri.74-76 a fost raportată utilizarea în condiții de siguranță în sarcina umană după transplantul de organe,74,75 și utilizarea la sfârșitul sarcinii pentru tratarea infecției cu CMV fetal la femeile care nu sunt infectate cu HIV a fost, de asemenea, raportată.77

Foscarnet este asociat cu o creștere a anomaliilor sau variantelor scheletice la șobolani și iepuri. Nu a fost raportată experiență privind utilizarea la începutul sarcinii la om. Un raport unic de utilizare în al treilea trimestru a descris rezultatul normal al sugarului.78 deoarece toxicitatea foscarnetului este în principal renală, se recomandă monitorizarea săptămânală a volumelor de lichid amniotic prin ultrasunete după 20 de săptămâni de gestație pentru a detecta oligohidramnios dacă se utilizează foscarnet.

cidofovirul este embriotoxic și teratogen (adică meningomielocel și anomalii scheletice) la șobolani și iepuri. Nu s-a raportat experiență privind utilizarea cidofovirului la om în timpul sarcinii; utilizarea în timpul sarcinii nu este recomandată (AIII).

pe baza datelor limitate, a rapoartelor și studiilor de toxicitate și a ușurinței utilizării diferitelor medicamente, valganciclovirul este recunoscut ca tratament de alegere în timpul sarcinii (BIII). Nu a fost raportată experiență privind utilizarea valganciclovirului în timpul sarcinii la om, dar se așteaptă ca preocupările să fie aceleași ca în cazul ganciclovirului. Fătul trebuie monitorizat prin numărarea mișcărilor fetale în al treilea trimestru și prin monitorizarea periodică cu ultrasunete după 20 de săptămâni de gestație pentru a căuta dovezi ale hydrops fetalis care indică anemie substanțială. Nu există date care să susțină utilizarea imunoglobulinei intravenoase cumulate sau specifice CMV în această situație clinică.

infecția primară, reactivarea și reinfecția cu diferite tulpini CMV în timpul sarcinii79 pot duce la transmiterea in utero și la CMV congenital. Deși aproximativ o treime dintre nou-născuți dobândesc infecție congenitală cu CMV după infecția primară, doar aproximativ 1% până la 2% dintre nou-născuți dobândesc CMV după o infecție recurentă la femeile neinfectate cu HIV. Deoarece > 90% dintre femeile gravide infectate cu HIV sunt anticorpi CMV pozitivi în majoritatea studiilor, riscul de infecție simptomatică la făt este de așteptat să fie scăzut.80-84 cu toate acestea, studii recente asupra sugarilor expuși la HIV sugerează că ratele CMV congenitale pot fi crescute,variind de la 2% la 7%, 85, 86 cu rate mai mari la copiii născuți de mame cu CD4 <200 celule/mm3 și la sugarii infectați cu HIV. Tra maternă în timpul sarcinii a fost asociată cu scăderea ratelor de CMV perinatală/postnatală precoce și apariția simptomelor clinice asociate în rândul sugarilor infectați cu HIV și expuși la HIV.87

până la 90% dintre sugarii care sunt simptomatici la naștere vor avea probleme grave pe termen lung, inclusiv pierderea auzului, tulburări vizuale, retard mental și/sau tulburări cognitive, dar numai 5% până la 15% dintre nou-născuții asimptomatici sunt expuși riscului de afectare gravă pe termen lung. Cu toate acestea, infecția asimptomatică congenitală cu CMV este asociată cu pierderea auzului cu debut tardiv la copiii care nu sunt infectați cu HIV.88 la femeile cu boală CMV în timpul sarcinii, fătul trebuie monitorizat prin ecografie periodică după 20 de săptămâni de gestație, deși din studiile efectuate la populațiile neinfectate cu HIV, doar aproximativ 5% până la 25% dintre nou-născuții infectați au dovezi ecografice ale infecției congenitale (de exemplu, calcificări cerebrale, calcificări abdominale și hepatice, hidrops, microcefalie, ventriculomegalie, ascită și intestin fetal ecogen). Orice constatări cu ultrasunete suspecte pentru infecția congenitală cu CMV ar trebui să determine examinarea testelor invazive (adică amniocenteza) pentru diagnosticul definitiv. Deși testarea fetală invazivă a fost asociată cu rate crescute de transmitere perinatală a HIV în studiile timpurii,89 de date mai recente sugerează că riscul poate fi minim la femeile cu tra eficace și cu niveluri nedetectabile de ARN HIV.89-91 se recomandă trimiterea la un specialist în medicină materno-fetală pentru evaluare, consiliere și potențiale teste suplimentare.

dacă infecția CMV fetală este confirmată, nu există o terapie standard pentru tratamentul in utero. Un studiu non-randomizat al globulinei hiperimune CMV a sugerat un beneficiu potențial al imunoterapiei pasive pentru tratamentul infecției acute cu CMV fetal, cu scăderea incidenței de a avea un nou-născut simptomatic la naștere92 și regresia anomaliilor cerebrale fetale.93 cu toate acestea, un studiu bine conceput, prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, cu o dimensiune relativ mare a eșantionului, nu a găsit ulterior niciun beneficiu al globulinei hiperimune CMV la femeile gravide.94 un studiu mai mare controlat cu placebo al globulinei hiperimune CMV este în prezent în curs de desfășurare la unitățile fetale materne NICHD din Statele Unite .

screeningul de rutină pentru infecția cu CMV în timpul sarcinii nu este recomandat în absența unei terapii eficiente in utero. Tratamentul infecției CMV materne asimptomatice în timpul sarcinii numai pentru a preveni infecția sugarului nu este indicat (AIII).

1. Jabs DA, Van Natta ML, Kempen JH și colab. Caracteristicile pacienților cu retinită cu citomegalovirus în epoca terapiei antiretrovirale foarte active. Am J Oftalmol. Ianuarie 2002; 133 (1): 48-61. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11755839.
2. Dieterich DT, Rahmin M. colita cu citomegalovirus în SIDA: prezentare la 44 de pacienți și o revizuire a literaturii. J Acquir Imunitar Defect Syndr. 1991; 4 Suppl 1:S29-35. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1848619.
3. Arribas JR, Storch GA, Clifford DB, Tselis AC. Encefalita cu citomegalovirus. Ann Intern Med. Oct 1 1996;125(7):577-587. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8815757.
4. Jabs DA, Van Natta ML, Holbrook JT și colab. Studiul Longitudinal al complicațiilor oculare ale SIDA: 1. Diagnostice oculare la înscriere. Oftalmologie. Aprilie 2007;114(4):780-786. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17258320.
5. Schwarcz L, Chen MJ, Vittinghoff E, Hsu L, Schwarcz S. scăderea incidenței bolilor oportuniste care definesc SIDA: rezultate din 16 ani de supraveghere a SIDA bazată pe populație. SIDA. Feb 20 2013;27(4):597-605. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23079812.
6. Jabs DA, Van Natta ML, Thorne JE și colab. Curs de retinită cu citomegalovirus în epoca terapiei antiretrovirale foarte active: 2. A doua implicare a ochilor și detașarea retinei. Oftalmologie. Decembrie 2004;111(12):2232-2239. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15582079.
7. Olanda GN. SIDA și oftalmologie: primul sfert de secol. Am J Oftalmol. Martie 2008; 145 (3): 397-408. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18282490.
8. Arribas JR, Clifford DB, Fichtenbaum CJ, Commins DL, Powderly WG, Storch GA. Nivelul ADN-ului citomegalovirus (CMV) în lichidul cefalorahidian al subiecților cu SIDA și infecție CMV a sistemului nervos central. J Infecta Dis. August 1995; 172 (2): 527-531. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7622897.
9. Dodt KK, Jacobsen PH, Hofmann B și colab. Dezvoltarea bolii citomegalovirusului (CMV) poate fi prezisă la pacienții infectați cu HIV prin reacția în lanț a polimerazei CMV și testul antigenemiei. SIDA. Martie 1997; 11 (3): F21-28. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9147416.
10. Zurlo JJ, O ‘ Neill D, Polis MA și colab. Lipsa utilității clinice a culturilor de sânge și urină cu citomegalovirus la pacienții cu infecție cu HIV. Ann Intern Med. Jan 1 1993;118(1):12-17. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8093214.
11. Rodriguez-Barradas MC, scaun E, Musher DM, și colab. Diagnosticarea și tratarea pneumoniei cu citomegalovirus la pacienții cu SIDA. Clin Infectează Dis. Iulie 1996; 23 (1):76-81. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8816133.
12. Wolf DG, Spector SA. Diagnosticul bolii sistemului nervos central al citomegalovirusului uman la pacienții cu SIDA prin amplificarea ADN-ului din lichidul cefalorahidian. J Infecta Dis. Decembrie 1992;166(6):1412-1415. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1331254.
13. Deayton JR, Prof Sabin CA, Johnson MA, Emery VC, Wilson P, Griffiths PD. Importanța viremiei citomegalovirusului în riscul de progresie a bolii și deces la pacienții infectați cu HIV cărora li se administrează terapie antiretrovirală foarte activă. Lancet. Iunie 26 2004;363(9427):2116-2121. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15220032.
14. Hu H, Jabs DA, Forman MS și colab. Compararea secvențelor genei citomegalovirus (CMV) UL97 în sânge și vitros la pacienții cu sindrom de imunodeficiență dobândită și retinită CMV. J Infecta Dis. Apr 1 2002;185(7):861-867. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11920309.
15. Jabs DA, Martin BK, Forman MS, Ricks MO, citomegalovirus R, cercetarea rezistenței virale G. Citomegalovirusul (CMV) încărcarea ADN-ului din sânge, progresia retinitei CMV și apariția CMV rezistent la pacienții cu retinită CMV. J Infecta Dis. Aug 15 2005;192(4):640-649. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16028133.
16. Laine l, Bonacini M, Sattler F, Young T, Sherrod A. citomegalovirus și esofagită Candida la pacienții cu SIDA. J Acquir Imunitar Defect Syndr. 1992;5(6):605-609. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1316961.
17. Spector sa, McKinley GF, Lalezari JP și colab. Ganciclovir Oral pentru prevenirea bolii citomegalovirusului la persoanele cu SIDA. Grupul De Studiu Roche Cooperative Oral Ganciclovir. N Engl J Med. Iunie 6 1996;334(23):1491-1497. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8618603.
18. Wohl DA, Kendall MA, Andersen J, și colab. Rata scăzută a bolii CMV de organe finale la pacienții infectați cu HIV, în ciuda numărului scăzut de celule CD4+ și a viremiei CMV: rezultatele protocolului ACTG a5030. Studiile Clin HIV. Mai-Iunie 2009; 10 (3): 143-152. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19632953.
19. Martin DF, Kuppermann BD, Wolitz RA, Palestina AG, Li H, Robinson CA. Ganciclovir Oral pentru pacienții cu retinită cu citomegalovirus tratați cu un implant de ganciclovir. Grupul De Studiu Roche Ganciclovir. N Engl J Med. Apr 8 1999;340(14):1063-1070. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10194235.
20. Kempen JH, Jabs DA, Wilson LA, Dunn JP, West SK, Tonascia J. riscul de mortalitate pentru pacienții cu retinită cu citomegalovirus și sindromul imunodeficienței dobândite. Clin Infectează Dis. Nov 15 2003;37(10):1365-1373. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14583871.
21. studii privind complicațiile oculare ale ARGTACTG. Implantul de ganciclovir plus ganciclovir oral versus cidofovir parenteral pentru tratamentul retinitei cu citomegalovirus la pacienții cu sindrom de imunodeficiență dobândită: studiul retinitei cu ganciclovir Cidofovir cu citomegalovirus. Am J Oftalmol. Aprilie 2001; 131 (4):457-467. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11292409.
22. Musch DC, Martin DF, Gordon JF, Davis MD, Kuppermann BD. Tratamentul retinitei cu citomegalovirus cu un implant ganciclovir cu eliberare susținută. Grupul De Studiu Al Implantului Ganciclovir. N Engl J Med. Iulie 10 1997;337(2):83-90. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9211677.
23. Martin DF, Sierra-Madero J, Walmsley S, și colab. Un studiu controlat al valganciclovirului ca terapie de inducție pentru retinita cu citomegalovirus. N Engl J Med. Apr 11 2002;346(15):1119-1126. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11948271.
24. Kempen JH, Jabs DA, Wilson la, Dunn JP, West SK, Tonascia JA. Riscul pierderii vederii la pacienții cu retinită cu citomegalovirus și sindromul imunodeficienței dobândite. Arch Ophthalmol. Aprilie 2003; 121 (4):466-476. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12695243.
25. Studiul Retinitei Cu Citomegalovirus Foscarnet-Ganciclovir. 4. Rezultate vizuale. Studii privind complicațiile oculare ale grupului de Cercetare SIDA în colaborare cu grupul de studii clinice SIDA. Oftalmologie. Iulie 1994; 101 (7):1250-1261. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8035989.
26. Bowen EF, Wilson P, Cope A, și colab. Retinita cu citomegalovirus la pacienții cu SIDA: influența încărcăturii citomegalovirale asupra răspunsului la ganciclovir, timpului până la recurență și supraviețuire. SIDA. Noiembrie 1996;10(13):1515-1520. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8931786.
27. Jabs DA, Ahuja a, Van Natta M, Dunn JP, Yeh S, studii ale complicațiilor oculare ale ARG. Compararea regimurilor de tratament pentru retinita cu citomegalovirus la pacienții cu SIDA în epoca terapiei antiretrovirale foarte active. Oftalmologie. Iunie 2013;120(6):1262-1270. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23419804.
28. Spector SA, Wong R, Hsia K, Pilcher M, Stempien MJ. Sarcina ADN a citomegalovirusului plasmatic (CMV) prezice boala CMV și supraviețuirea la pacienții cu SIDA. J Clin Invest. Jan 15 1998;101(2):497-502. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9435323.
29. Jabs DA, Ahuja A, Van Natta M și colab. Curs de retinită cu citomegalovirus în epoca terapiei antiretrovirale foarte active: rezultate de cinci ani. Oftalmologie. Noiembrie 2010;117 (11):2152-2161 e2151-2152. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20673591.
30. Ortega-Larrocea G, Espinosa E, Reyes-Teran G. Incidență și severitate mai mici ale uveitei de recuperare imună asociate citomegalovirusului la pacienții infectați cu HIV cu terapie antiretrovirală foarte activă întârziată. SIDA. Apr 29 2005;19(7):735-738. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15821403.
31. Dubreuil-Lemaire ML, Gori A, Vittecoq D și colab. Lenograstim pentru tratamentul neutropeniei la pacienții cărora li se administrează ganciclovir pentru infecția cu citomegalovirus: un studiu randomizat, controlat cu placebo, la pacienții cu SIDA. Eur J Hematol. Noiembrie 2000; 65 (5):337-343. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11092465.
32. Kuritzkes DR, Parenti D, Ward DJ și colab. Filgrastim previne neutropenia severă și reduce morbiditatea infecțioasă la pacienții cu infecție HIV avansată: rezultatele unui studiu randomizat, multicentric, controlat. Grupul de studiu G-CSF 930101. SIDA. Jan 1 1998;12(1):65-74. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9456256.
33. Nguyen QD, Kempen JH, Bolton SG, Dunn JP, Jabs DA. Uveita de recuperare imună la pacienții cu retinită SIDA și citomegalovirus după terapie antiretrovirală foarte activă. Am J Oftalmol. Mai 2000; 129 (5):634-639. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10844056.
34. Karavellas MP, Plummer DJ, Macdonald JC și colab. Incidența vitritei de recuperare imună la pacienții cu retinită cu citomegalovirus după instituirea unei terapii antiretrovirale foarte active de succes. J Infecta Dis. Martie 1999; 179 (3): 697-700. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9952380.
35. Robinson MR, Reed G, Csaky KG, Polis MA, Whitcup SM. Uveita de recuperare imună la pacienții cu retinită cu citomegalovirus care iau terapie antiretrovirală foarte activă. Am J Oftalmol. Iulie 2000; 130 (1): 49-56. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11004259.
36. Karavellas MP, cântec M, Macdonald JC, Freeman WR. Complicații pe termen lung ale segmentului posterior și anterior al uveitei de recuperare imună asociate cu retinita citomegalovirusului. Am J Oftalmol. Iulie 2000; 130 (1): 57-64. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11004260.
37. Kempen JH, Min YI, Freeman WR și colab. Risc de uveită de recuperare imună la pacienții cu retinită SIDA și citomegalovirus. Oftalmologie. Aprilie 2006; 113 (4):684-694. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16581429.
38. Jabs DA, Ahuja a, Van Natta ML și colab. Rezultatele pe termen lung ale retinitei cu citomegalovirus în epoca terapiei antiretrovirale moderne: rezultate dintr-o cohortă din Statele Unite. Oftalmologie. Iulie 2015; 122(7):1452-1463. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25892019.
39. Jabs DA, Wingard JR, de Bustros S, de Miranda P, Saral R, Santos GW. BW B759U pentru retinita cu citomegalovirus: penetrarea intraoculară a medicamentului. Arch Ophthalmol. Octombrie 1986;104(10):1436-1437. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3021090.
40. Morrison VL, Kozak I, LaBree LD, Azen SP, Kayicioglu OO, Freeman WR. Triamcinolon acetonid intravitroasă pentru tratamentul edemului macular uveita de recuperare imună. Oftalmologie. Februarie 2007; 114 (2): 334-339. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17270681.
41. Ruiz-Cruz M, Alvarado-De La Barrera C, Ablanedo-Terrazas Y, Reyes-Teran G. Definiția propusă a cazului clinic pentru citomegalovirus-retinită de recuperare imună. Clin Infectează Dis. Iulie 15 2014;59(2):298-303. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24771331.
42. Olanda GN, Vaudaux JD, Shiramizu KM și colab. Caracteristicile retinitei citomegalovirus netratate legate de SIDA. Ii. constatări în epoca terapiei antiretrovirale foarte active (1997-2000). Am J Oftalmol. Ianuarie 2008; 145 (1): 12-22. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18154751.
43. Kuppermann BD, Quiceno JI, Flores-Aguilar M și colab. Concentrația intravitroasă de ganciclovir după administrarea intravenoasă la pacienții cu SIDA cu retinită cu citomegalovirus: implicații pentru terapie. J Infecta Dis. Decembrie 1993;168(6):1506-1509. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8245536.
44. Arevalo JF, Gonzalez C, Capparelli EV și colab. Concentrațiile intravitroase și plasmatice ale ganciclovirului și foscarnetului după terapia intravenoasă la pacienții cu retinită SIDA și citomegalovirus. J Infecta Dis. Octombrie 1995; 172 (4):951-956. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7561215.
45. terapia combinată cu foscarnet și ganciclovir vs monoterapie pentru tratamentul retinitei cu citomegalovirus recidivat la pacienții cu SIDA. Procesul De Retratare A Citomegalovirusului. Studiul complicațiilor oculare ale grupului de Cercetare SIDA în colaborare cu grupul de studii clinice SIDA. Arch Ophthalmol. Ianuarie 1996; 114(1):23-33. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8540847.
46. Jabs DA, Enger C, Dunn JP, Forman M. retinita cu citomegalovirus și rezistența virală: rezistența la ganciclovir. Grupul de studiu privind retinita CMV și rezistența virală. J Infecta Dis. Martie 1998; 177 (3): 770-773. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9498461.
47. Jabs DA, Enger C, Forman M, Dunn JP. Incidența rezistenței la foscarnet și a rezistenței la cidofovir la pacienții tratați pentru retinită cu citomegalovirus. Retinita citomegalovirusului și grupul de studiu de rezistență virală. Agenți Antimicrob Chemother. Septembrie 1998; 42(9):2240-2244. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9736542.
48. Jabs DA, Martin BK, Forman MS și colab. Mutații care conferă rezistență la ganciclovir la o cohortă de pacienți cu sindrom de imunodeficiență dobândită și retinită cu citomegalovirus. J Infecta Dis. Jan 15 2001;183(2):333-337. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11120934.
49. Emery VC, Griffiths PD. Predicția încărcării citomegalovirusului și a modelelor de rezistență după chimioterapia antivirală. Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii. Iulie 5 2000;97(14):8039-8044. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10859361.
50. Jabs DA, Enger C, Dunn JP, Forman M, Hubbard L. retinită cu citomegalovirus și rezistență virală: 3. Rezultatele culturii. Grupul de studiu privind retinita CMV și rezistența virală. Am J Oftalmol. Octombrie 1998; 126 (4):543-549. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9780099.
51. Weinberg a, Jabs DA, Chou S și colab. Mutații care conferă rezistență la foscarnet la o cohortă de pacienți cu sindrom de imunodeficiență dobândită și retinită cu citomegalovirus. J Infecta Dis. Mar 1 2003;187(5):777-784. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12599051.
52. Martin BK, Ricks MO, Forman MS, Jabs DA, citomegalovirus R, studiul de rezistență virală G. Modificarea în timp a incidenței rezistenței la ganciclovir la pacienții cu retinită cu citomegalovirus. Clin Infectează Dis. Apr 1 2007;44(7):1001-1008. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17342657.
53. Chou s, Erice A, Jordan MC și colab. Analiza secvenței de codificare a fosfotransferazei UL97 în izolatele clinice de citomegalovirus și identificarea mutațiilor care conferă rezistență la ganciclovir. J Infecta Dis. Martie 1995; 171 (3): 576-583. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7876604.
54. Chou S, Guentzel S, Michels KR, Miner RC, Drew WL. Frecvența mutațiilor fosfotransferazei UL97 legate de rezistența la ganciclovir în izolatele clinice de citomegalovirus. J Infecta Dis. Iulie 1995; 172 (1):239-242. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7797920.
55. Smith IL, Cherrington JM, Jiles RE, Fuller MD, Freeman WR, Spector SA. Rezistența la nivel înalt a citomegalovirusului la ganciclovir este asociată cu modificări atât ale genelor UL97, cât și ale ADN polimerazei. J Infecta Dis. Iulie 1997; 176(1):69-77. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9207351.
56. Chou S, Lurain NS, Thompson KD, Miner RC, Drew WL. Mutațiile ADN polimerazei virale asociate cu rezistența la medicamente în citomegalovirusul uman. J Infecta Dis. Iulie 1 2003;188(1):32-39. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12825168.
57. Chou S, Van Wechel LC, Lichy HM, Marousek GI. Fenotiparea mutațiilor de rezistență la medicamente cu citomegalovirus prin utilizarea virusurilor recombinante care încorporează o genă reporter. Agenți Antimicrob Chemother. Iulie 2005; 49(7):2710-2715. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15980340.
58. Wolf DG, Smith IL, Lee DJ, Freeman WR, Flores-Aguilar M, Spector SA. Mutațiile genei ul97 a citomegalovirusului uman conferă rezistență clinică la ganciclovir și pot fi detectate direct în plasma pacientului. J Clin Invest. Ianuarie 1995; 95(1):257-263. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7814623.
59. studiul Vitravene G. studii randomizate de comparare a dozei de fomivirsen intravitros pentru tratamentul retinitei cu citomegalovirus care s-a reactivat sau este persistent activă în ciuda altor tratamente la pacienții cu SIDA. Am J Oftalmol. Aprilie 2002;133(4):475-483. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11931781.
60. Jabs DA, Martin BK, Ricks MO, Forman MS, citomegalovirus R, studiul de rezistență virală G. Detectarea rezistenței la ganciclovir la pacienții cu retinită SIDA și citomegalovirus: corelarea metodelor genotipice cu fenotipul viral și rezultatul clinic. J Infecta Dis. Iunie 15 2006;193(12):1728-1737. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16703517.
61. Jabs DA, Martin BK, Forman MS și colab. Rezistența la citomegalovirus la ganciclovir și rezultatele clinice ale pacienților cu retinită cu citomegalovirus. Am J Oftalmol. Ianuarie 2003; 135 (1): 26-34. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12504693.
62. Jabs DA, Martin BK, Forman MS, citomegalovirus R, cercetarea rezistenței virale G. Mortalitatea asociată cu citomegalovirusul rezistent la pacienții cu retinită cu citomegalovirus și SIDA. Oftalmologie. Ianuarie 2010; 117 (1): 128-132 e122. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19818505.
63. grupul de studii clinice SIDA (ACTG) SoocoAF-GCRTR, proiectare și metode. SIDA studiile clinice de grup (ACTG),. Studii privind complicațiile oculare ale SIDA studiul retinitei cu citomegalovirus foscarnet-Ganciclovir: 1. Raționament, design și metode. Grupul de studii clinice SIDA (ACTG). Controlează Testele Clin. Februarie 1992; 13 (1): 22-39. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1315661.
64. Taskintuna I, Rahhal FM, Rao NA, și colab. Evenimente Adverse și constatări ale autopsiei după terapia intravitroasă cu cidofovir (HPMPC) la pacienții cu sindrom imunodeficienței dobândite (SIDA). Oftalmologie. Noiembrie 1997;104 (11): 1827-1836; discuție 1836-1827. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9373113.
65. Holbrook JT, Colvin R, van Natta ML și colab. Evaluarea ghidurilor serviciului de Sănătate Publică din Statele Unite pentru întreruperea tratamentului cu anticitomegalovirus după recuperarea imună la pacienții cu retinită cu citomegalovirus. Am J Oftalmol. Octombrie 2011; 152 (4): 628-637 e621. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21742304.
66. Tural C, Romeu J, Sirera G și colab. Remisie de lungă durată a retinitei cu citomegalovirus fără terapie de întreținere la pacienții infectați cu virusul imunodeficienței umane. J Infecta Dis. Aprilie 1998;177(4):1080-1083. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9534987.
67. Vrabec TR, Baldassano VF, Whitcup SM. Întreruperea tratamentului de întreținere la pacienții cu retinită cu citomegalovirus în repaus și număr crescut de CD4+. Oftalmologie. Iulie 1998; 105 (7):1259-1264. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9663231.
68. Macdonald JC, Torriani FJ, Morse LS, Karavellas MP, Reed JB, Freeman WR. Lipsa reactivării retinitei cu citomegalovirus (CMV) după oprirea tratamentului de întreținere cu CMV la pacienții cu SIDA cu creșteri susținute ale celulelor T CD4 ca răspuns la terapia antiretrovirală foarte activă. J Infecta Dis. Mai 1998; 177 (5):1182-1187. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9593001.
69. Whitcup SM, Fortin E, Lindblad AS și colab. Întreruperea tratamentului cu anticitomegalovirus la pacienții cu infecție HIV și retinită cu citomegalovirus. JAMA. Nov 3 1999;282(17):1633-1637. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10553789.
70. Jabs DA, Bolton SG, Dunn JP, Palestina AG. Întreruperea tratamentului cu anticitomegalovirus la pacienții cu reconstituire imună după terapia antiretrovirală combinată. Am J Oftalmol. Decembrie 1998; 126 (6):817-822. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9860006.
71. Jouan M, salvează M, Tubiana R, și colab. Întreruperea tratamentului de întreținere pentru retinita cu citomegalovirus la pacienții infectați cu HIV care primesc terapie antiretrovirală foarte activă. SIDA. Jan 5 2001;15(1):23-31. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11192865.
72. Walmsley SL, Raboud J, Angel JB și colab. Urmărirea pe termen lung a unei cohorte de pacienți infectați cu HIV care au întrerupt tratamentul de întreținere pentru retinita cu citomegalovirus. Studiile Clin HIV. Ianuarie-Februarie 2006; 7 (1): 1-9. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16632459.
73. Torriani FJ, Freeman WR, Macdonald JC și colab. Retinita CMV reapare după oprirea tratamentului în eșecurile virologice și imunologice ale terapiei antiretrovirale puternice. SIDA. Jan 28 2000;14(2):173-180. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10708288.
74. Faqi AS, Klug a, Merker HJ, Chahoud I. ganciclovirul induce pericole de reproducere la șobolanii masculi după expunerea pe termen scurt. Hum Exp Toxicol. Septembrie 1997; 16 (9):505-511. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9306137.
75. Miller BW, Howard TK, Goss JA, Mostello DJ, Holcomb WL, Jr., Brennan DC. Transplantul Renal la o săptămână după concepție. Transplant. Dec 15 1995;60(11):1353-1354. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8525535.
76. Pescovitz MD. Absența teratogenității ganciclovirului oral utilizat în timpul sarcinii timpurii la un primitor de transplant hepatic. Transplant. Mar 15 1999;67(5):758-759. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10096536.
77. Adler SP, Nigro G, Pereira L. progrese recente în prevenirea și tratamentul infecțiilor congenitale cu citomegalovirus. Semin Perinatol. Februarie 2007;31(1):10-18. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17317422.
78. Alvarez-McLeod A, Havlik J, Drew KE. Tratamentul cu Foscarnet al infecției genitale datorate virusului herpes simplex rezistent la aciclovir tip 2 la o pacientă gravidă cu SIDA: raport de caz. Clin Infectează Dis. Octombrie 1999; 29 (4):937-938. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10589917.
79. Yamamoto AY, Mussi-Pinhata MM, Boppana SB și colab. Reinfecția cu citomegalovirus uman este asociată cu transmiterea intrauterină într-o populație maternă foarte imună la citomegalovirus. Sunt J Obstetret Gynecol. Strica 2010; 202(3):297 e291-298. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20060091.
80. Stagno s, trece RF, nor G, și colab. Infecția primară cu citomegalovirus în timpul sarcinii. Incidența, transmiterea la făt și rezultatul clinic. JAMA. Oct 10 1986;256(14):1904-1908. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3020264.
81. Kovacs a, Schluchter M, Easley K, și colab. Infecția cu citomegalovirus și progresia bolii HIV-1 la sugarii născuți de femeile infectate cu HIV-1. Complicații pulmonare și cardiovasculare pediatrice ale Grupului de studiu privind infecția cu HIV cu transmitere verticală. N Engl J Med. Iulie 8 1999;341(2):77-84. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10395631.
82. Quinn TC, Piot P, McCormick JB și colab. Studii serologice și imunologice la pacienții cu SIDA din America de Nord și Africa. Rolul potențial al agenților infecțioși ca cofactori în infecția cu virusul imunodeficienței umane. JAMA. Mai 15 1987;257(19):2617-2621. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3494857.
83. Mussi-Pinhata MM, Yamamoto AY, Figueiredo LT, Cervi Mc, Duarte G. infecție congenitală și perinatală cu citomegalovirus la sugarii născuți de mame infectate cu virusul imunodeficienței umane. J Pediatr. Februarie 1998; 132 (2): 285-290. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9506642.
84. Yow MD, Williamson DW, Leeds LJ și colab. Caracteristicile epidemiologice ale infecției cu citomegalovirus la mame și sugarii lor. Sunt J Obstetret Gynecol. Mai 1988; 158 (5):1189-1195. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2835906.
85. Duryea EL, Sanchez PJ, Sheffield JS și colab. Infecția cu virusul imunodeficienței umane materne și transmiterea congenitală a citomegalovirusului. Pediatr Infect Dis J. Oct 2010; 29 (10):915-918. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20431424.
86. Guibert G, Warszawski J, Le Chenadec J și colab. Scăderea riscului de infecție congenitală cu citomegalovirus la copiii născuți din mame infectate cu HIV-1 în epoca terapiei antiretrovirale foarte active. Clin Infectează Dis. Iunie 1 2009;48(11):1516-1525. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19388872.
87. Frederick t, Homans J, Spencer L, și colab. Efectul terapiei antiretrovirale prenatale foarte active asupra transmiterii citomegalovirusului congenital și perinatal / postnatal precoce la sugarii infectați cu HIV și expuși la HIV. Clin Infectează Dis. Septembrie 2012; 55 (6):877-884. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22675157.
88. Fowler KB, Boppana SB. Infecția congenitală cu citomegalovirus (CMV) și deficitul de auz. J Clin Virol. Februarie 2006;35 (2): 226-231. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16386462.
89. Mandelbrot L, Mayaux MJ, Bongain A și colab. Factorii Obstetrici și transmiterea de la mamă la copil a virusului imunodeficienței umane de tip 1: cohortele perinatale franceze. SEROGEST grupul de studiu pentru infecția cu HIV Pediatrică Franceză. Sunt J Obstetret Gynecol. Septembrie 1996; 175 (3 Pt 1):661-667. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8828431.
90. Ekoukou D, Khuong-Josses MA, Ghibaudo n, Mechali D, Rotten D. amniocenteza la pacienții gravide infectați cu HIV. Absența transmiterii virale de la mamă la copil la o serie de pacienți selectați. EUR J Obstet Gynecol Reprod Biol. Octombrie 2008;140(2):212-217. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18584937.
91. Maiques V, Garcia-Tejedor A, Perales a, Cordoba J, Esteban RJ. Detectarea HIV în probele de lichid amniotic. Amniocenteza poate fi efectuată la femeile gravide HIV? EUR J Obstet Gynecol Reprod Biol. Iunie 10 2003;108(2):137-141. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12781400.
92. Nigro G, Adler SP, La Torre R, Best am, colaborarea cu citomegalovirusul Congenital G. imunizarea pasivă în timpul sarcinii pentru infecția congenitală cu citomegalovirus. N Engl J Med. Sep 29 2005;353(13):1350-1362. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16192480.
93. Nigro G, Torre RL, Pentimalli H și colab. Regresia anomaliilor cerebrale fetale prin infecția primară cu citomegalovirus după terapia cu hiperimunoglobulină. Prenat Diagn. Iunie 2008;28(6):512-517. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18509871.
94. Revello MG, Lazzarotto T, Guerra B și colab. Un studiu randomizat al globulinei hiperimune pentru a preveni citomegalovirusul congenital. N Engl J Med. Apr 3 2014;370(14):1316-1326. Disponibil la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24693891.