cofeina: o cauză a rezistenței la insulină?

cofeina este, fără îndoială, cel mai consumat medicament din societatea occidentală. Consumul anual mondial de cafea depășește 4 milioane de tone. Cofeina constituie 1-2% din boabele de cafea prăjite și este prezentă în multe preparate fără prescripție medicală pentru tratamentul răcelilor și alergiilor, durerilor de cap, diureticelor și stimulentelor. În general, se presupune că o ceașcă de cafea conține 100 mg de cofeină, iar băuturile răcoritoare conțin 10-50 mg de cafeină pe porție de 12 oz. Consumul de cafeină pe cap de locuitor este în medie de 200 mg/zi, dar în unele țări poate depăși 400 mg/zi (1). Prin urmare, a existat un mare interes în definirea mecanismului de acțiune al cofeinei și determinarea consecințelor asupra sănătății consumului acesteia. S-au înregistrat progrese în ambele conturi, dar nu fără controverse.

acum este evident că cafeina acționează ca un antagonist al receptorilor de adenozină (1,2). Numai concentrațiile care ating efecte toxice sunt eficiente în creșterea calciului intracelular sau inhibarea fosfodiesterazelor nucleotidice ciclice (1), mecanismele alternative de acțiune. Cafeina (1,3,7-trimethylxanthine) și strâns legate teofilină (1,3-dimethylxanthine) sunt relativ sărace antagoniști ai receptorilor de adenozină, cu valori ale CE50 în low µmol/l gama. Cu toate acestea, aceste concentrații sunt ușor atinse în timpul consumului obișnuit de cofeină. În studiile experimentale la om, o doză orală de cafeină la 250 mg t. i.d. (5-7 cesti de cafea / zi), care este bine tolerată, a produs concentrații plasmatice de cafeină mai mari de 40 mm/L (2) și concentrații plasmatice de paraxantină (1,7 dimetilxantină), principalul metabolit al cofeinei, de 20 mm/L. Paraxantina este la fel de puternică ca cofeina în blocarea receptorilor de adenozină (2) și produce efecte cardiovasculare similare la om (3). Cofeina este un antagonist neselectiv al receptorilor de adenozină, deși este mai puternic la receptorii a2a (KD 2.4 x-mol / l) și mai puțin potenți la receptorii A3 (80 x-mol/l) comparativ cu receptorii A1 (12 x-mol/l) și A2B (13 x-mol/l) (1).

odată ingerată, cofeina este distribuită pe scară largă în organism. Nivelurile găsite în creier sunt comparabile cu cele din plasmă (4), iar cofeina traversează ușor placenta și se găsește și în laptele matern (5). Au existat îngrijorări cu privire la efectele cardiovasculare ale consumului de cofeină (6,7), potențialul său de dependență (1,8) și asocierea sa cu osteoporoza (9) și rezultatele adverse ale sarcinii și problemele de dezvoltare (5,10,11), printre altele. O revizuire critică a dovezilor pentru și împotriva unui efect dăunător al cofeinei depășește domeniul de aplicare al acestui editorial, dar este corect să spunem că, în majoritatea cazurilor, nu se găsește o armă clară de fumat.

articolul de Keijzers și colab. (12) în această problemă de diabet zaharat de îngrijire adaugă un alt element la lista potențialelor efecte dăunătoare ale cofeinei. Ei raportează că cafeina intravenoasă, la doze care produc niveluri plasmatice de 30 de centimoli/l, scade sensibilitatea la insulină la om cu 15%, de la 0,46 la 0,39 centimoli/kg pe min/mU/l. Această reducere este relativ mică în comparație cu creșterea cu 40% a insulinei observată în obezitate. Deși este dificil să se extrapoleze aceste constatări la eliberările fiziologice de insulină, această reducere a sensibilității la insulină ar putea avea o importanță potențială, având în vedere utilizarea pe scară largă a cofeinei.

înainte de a vă recomanda renunțarea la cafea, este important să discutați motivele pentru care este adesea dificil să atribuiți un efect dăunător consumului de cofeină. Unele dintre aceste avertismente se aplică și acestui studiu. În primul rând, receptorii de adenozină sunt larg răspândiți, iar activarea lor produce o multitudine de efecte uneori contradictorii. Receptorii de adenozină sunt prezenți în grăsimi, mușchi scheletici și celule hepatice și modulează metabolismul în multe feluri, așa cum este descris de Keijzers și colab. Autorii propun, totuși, că scăderea sensibilității la insulină produsă de cofeină nu este un efect direct asupra acestor celule, ci este mediată indirect de creșterea nivelului circulant de epinefrină, cel mai probabil cauzată de efectele sale stimulatoare centrale (de interes, cortizolul nu a fost crescut). Aceasta este o ipoteză care ar putea fi testată prin repetarea acestor studii în prezența blocadei de la XV. Trebuie remarcat faptul că concentrațiile plasmatice de epinefrină produse de cofeină (0,75 nmol/l sau 140 pg/ml) sunt relativ scăzute. Ar fi important să se determine dacă o perfuzie cu epinefrină, titrată pentru a atinge concentrații plasmatice comparabile, ar produce o reducere similară a sensibilității la insulină. Autorii exclud o modificare a livrării de glucoză ca contribuind la scăderea sensibilității la insulină, deoarece „fluxul sanguin” a fost crescut. Cu toate acestea, a fost măsurat doar fluxul sanguin al antebrațului. Având în vedere că tensiunea arterială a crescut, este probabil ca vasoconstricția să apară în alte paturi vasculare. În acest sens, este important de menționat că cofeina orală produce o reducere cu 19% a fluxului plasmatic hepatic (13). În mod similar, nivelurile mai mari de acizi grași liberi produși de cofeină ar fi putut contribui la reducerea sensibilității la insulină.

în al doilea rând, adenozina este considerată un hormon de represalii. Importanța adenozinei ca autacoid reglator este cea mai mare atunci când concentrațiile sale interstițiale sunt crescute, de ex., în timpul ischemiei sau stresului și au o importanță mai mică în timpul condițiilor de repaus. Prin urmare, este posibil ca efectele raportate de Keijzers și colab. poate fi cantitativ (sau chiar calitativ) diferit în timpul exercițiilor fizice sau hipoglicemiei, când efectele tonice ale adenozinei pot fi mărite. De asemenea, va fi interesant să se determine dacă acest fenomen este observat la persoanele obeze sau la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.

în al treilea rând, există toleranță la efectele cardiovasculare ale consumului cronic de cofeină (14), probabil explicată prin reglarea în sus a receptorilor de adenozină (2,15). Ar fi important să se determine în ce măsură apare toleranța la efectele metabolice ale cofeinei și dacă această toleranță va atenua scăderea rezistenței la insulină produsă de administrarea acută de cofeină.

acest grup de investigatori a adus anterior contribuții importante la înțelegerea noastră a farmacologiei clinice a cofeinei, iar acest studiu adaugă o nouă fațetă acțiunilor potențiale ale acestui compus. Cu toate acestea, nu este fără limitări. În special, sensibilitatea la insulină nu a fost redusă în grupul cu cofeină la fel de mult ca și în grupul placebo (Fig. 2 din Keijzers și colab.), astfel încât diferențele dintre grupuri au fost evidente doar în ultimele 20 de minute ale unei cleme hiperinsulinemice-euglicemice 2-h. Modul în care acest lucru se traduce prin eliberarea fiziologică a insulinei este neclar. De asemenea, concentrațiile plasmatice ale insulinei induse în acest studiu sunt relativ ridicate. Este incert faptul că reducerea sensibilității la insulină produsă de cofeină ar avea o magnitudine similară la niveluri scăzute, probabil mai fiziologice, de insulină sau la pacienții cu rezistență la insulină, care încep deja la o sensibilitate mai mică la insulină.

ca și în cazul majorității cercetărilor inovatoare, acest studiu ridică mai multe întrebări decât răspunsuri. Am încercat să enumerăm câteva dintre aceste întrebări în speranța de a încuraja cercetarea în acest domeniu.