NEW ORLEANS–Mutações em dois tipos de genes, porteiros e zeladores, ajudar a explicar tanto a progressão de células normais para cancerosos e o mecanismo de ações eficazes de drogas antitumorais, Bert Vogelstein, MD, da universidade de Johns Hopkins University School of Medicine, disse na sessão plenária da 89ª reunião anual da Associação Americana para Pesquisa do Câncer.
“Gatekeepers” são os genes que absolutamente devem ser inativados antes que uma célula pode se tornar cancerosa. Genes supressores de tumores são exemplos de porteiros. “Zeladores” são genes envolvidos na manutenção da estabilidade genética e na minimização da taxa a que as mutações ocorrem nos guardiões.
Dr. Vogelstein usou cancros do cólon familiar para ilustrar como defeitos nos genes gatekeeper e genes cuidadores podem levar ao câncer. Ele disse que cerca de 20% dos cancros do cólon parecem ser herdados, e estes cancros herdados são de três tipos: Alta penetração, penetração média, e baixa penetração.
um exemplo de cancro do cólon familiar de alta penetração é a polipose adenomatosa familiar (FAP), que é causada por uma mutação no gene APC. O APC é um gene guardião que actua para suprimir tumores. Quando é inactivado, centenas ou milhares de pólipos formam-se no cólon, e alguns inevitavelmente progridem para o cancro se não forem removidos.
mutações mais subtis no gene APC guardião do portal podem estar subjacentes a pelo menos alguns cancros do cólon familiar com baixa penetração. A chamada permutação I1307K nos judeus Ashkenazi é um exemplo. Uma mutação no gene APC no codon 1307 leva a uma cadeia de oito adeninas seguidas, uma sequência instável.
esta mutação é encontrada em 6% dos Ashkenazi saudáveis, em 12% dos doentes com cancro do cólon, em 17% dos que desenvolveram cancro do cólon antes dos 65 anos, e em quase 30% dos doentes com história familiar de cancro do cólon.
‘grande pedaço’ de APC excluído
“esta instabilidade, decorrente desta corrida de a’s, muitas vezes causa a inserção de um A adicional ou uma mutação em sequências circundantes”, disse Dr. Vogelstein. Esta segunda alteração, em seguida, causa a eliminação de um grande pedaço da proteína APC.”É preciso perguntar se outras mutações sutis em outros genes Guardiões são responsáveis por alguma suscetibilidade ao câncer em outras doenças, incluindo outras síndromes de predisposição colônica”, disse o Dr. Vogelstein. Muitas variantes agora consideradas como polimorfismos podem, de fato, ser premutações sutis, disse ele.
Hereditary nonpolyposis colon cancer( HNPCC), also known as the Lynch syndrome, is an example of a medium-penetrance cancer caused by a mutation in a caretaker gene. Em contraste com FAP, os pacientes têm apenas alguns pólipos, mas cada pólipo tem um alto risco de se tornar canceroso.”A síndrome é causada por defeitos na reparação do desfasamento, um dos sistemas de reparação responsáveis por corrigir erros que ocorrem durante a replicação do ADN”, disse o Dr. Vogelstein. Como resultado, a taxa de mutação em tumores de pacientes com HNPCC é muito alta.
doentes com PAF, que apresentam um defeito do gene gatekeeper, têm iniciação acelerada do tumor, mas progressão normal do tumor (20 a 40 anos). Os pacientes com HNPCC, que têm um defeito no gene caretaker, têm iniciação normal do tumor, mas progressão acelerada do tumor (3 a 5 anos). Apesar destes dois defeitos muito diferentes com dois mecanismos muito diferentes, o resultado de uma maneira é o mesmo, disse ele: os pacientes desenvolvem câncer de cólon com uma idade média de 42 anos.Outra característica comum do câncer de cólon é a instabilidade genética (um recurso, argumentou o Dr. Vogelstein, que deve ser adicionado ao modelo de como o câncer de cólon se desenvolve). A instabilidade genética no HNPCC, disse ele, é causada pelo defeito de reparo de inadequação, que permite que as mutações se acumulem rapidamente.
na maioria dos outros cancros do cólon, parece haver um tipo diferente de instabilidade atribuível a um gene mitótico checkpoint defeituoso, disse o Dr. Vogelstein. Um gene checkpoint é aquele que impede que os cromossomos se dividam até que todos se alinhem adequadamente.Há provavelmente dezenas de genes de checkpoint, disse ele. Quando há uma mutação num gene de ponto de controlo, a replicação cromossómica pode correr mal, e as células filhas podem acabar por não ter pedaços de cromossomas. Ao longo do tempo, os tumores não HNPCC perdem um terço dos seus braços cromossómicos.
Dr. Vogelstein concluiu argumentando que todas as drogas anticancerosas atuais que causam remissão ou cura funcionam de uma só forma: “eles exploram o fato de que os postos de controle de uma forma ou de outra são defeituosos nas células cancerosas. É por isso que alguns cancros são mais sensíveis a estas drogas do que as células normais.”