novembro de 2013 marcou o início da luta de Sonia Dolinger com fadiga grave, dores de cabeça e tremenda dor sinusal. “Senti que tinha mononucleose”, diz ela. “Dormi durante horas, e quando acordei, senti que precisava de dormir mais.”
Dolinger, então 39, tinha se matriculado em um programa de enfermagem de mestrado na Universidade de Maryland com o objetivo de cuidar de pacientes com câncer. Ela era uma mãe três – a mais jovem de apenas 5 anos-e tinha sido uma cuidadora a tempo inteiro para sua mãe, que tinha acabado de morrer de câncer de ovário. “Eu tentei atribuir a fadiga à dor ou ao estresse, mas o câncer estava sempre no fundo da minha mente”, diz ela.
ela visitou seu médico de cuidados primários, que descobriu nódulos linfáticos inchados perto do ouvido de Dolinger. As análises ao sangue revelaram uma contagem alta de glóbulos brancos. Desesperada para chegar ao fundo de seus sintomas, Dolinger pediu a um especialista em orelha, nariz e garganta para remover e testar um dos nódulos. Diagnostico: leucemia linfocítica crónica (LLC), um cancro dos linfócitos, ou células B, que começa na medula óssea e migra para o sangue e, por vezes, para os gânglios linfáticos.
CLL atinge mais de 20.000 pessoas nos Estados Unidos a cada ano, de acordo com a American Cancer Society, e afeta mais homens do que mulheres. Alguns estudos sugerem que as pessoas que foram expostas ao Agente Laranja, um herbicida tóxico usado na guerra do Vietnã, têm um maior risco de desenvolver LLC. Outros apontam para factores de risco genéticos: As pessoas que têm um parente de primeiro grau com LLC são duas a quatro vezes mais propensas a desenvolver a doença. Mas para a maioria das pessoas com LLC, incluindo Dolinger, a doença vem de ser tratado uma mão ruim.
na LLC, as células de leucemia acumulam-se lentamente na medula óssea, eventualmente eliminando os glóbulos brancos normais, os glóbulos vermelhos e as plaquetas. Como a característica principal da LLC é o exame de sangue anormal, a maioria dos pacientes descobre que eles têm a doença quase por acidente durante um check-up de rotina. “A analogia que uso com meus pacientes é que as células de leucemia são como ervas daninhas crescendo em seu jardim. Se está cheio de ervas daninhas, as coisas boas não podem passar”, diz O Dr. David L. Porter, Jodi Fisher Horowitz Professor de excelência em cuidados de leucemia na Escola de Medicina Perelman e Diretor de terapia celular e transplante na Penn Medicine, em Filadélfia.
historicamente, os médicos consideravam a LLC uma doença incurável com opções de tratamento limitadas, nenhuma das quais era curativa. Os doentes responderam ao tratamento inicial, por vezes durante muitos anos, antes de, em última análise, recidivarem ou a sua doença piorarem seis meses após a terapêutica inicial (LLC refractária). Agora, os médicos têm mais ferramentas do que nunca no seu arsenal para combater a LLC, incluindo mais de meia dúzia de regimes livres de quimioterapia.
“a paisagem de tratamento para a LLC mudou drasticamente ao longo da última década, tanto para pessoas com doença recidiva, bem como pessoas que estão recebendo tratamento de linha de frente”, diz Dr. Nitin Jain, Professor Associado no departamento de leucemia da Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center, em Houston. “Com o desenvolvimento de terapias específicas, incluindo regimes de agente único e de combinação, os doentes estão a conseguir remissões mais duradouras e uma melhor qualidade de vida.”
os cientistas ainda não compreendem totalmente o que desencadeia a LLC ou como impedi-la definitivamente de progredir. Eles não sabem por que a LLC retorna frequentemente após o tratamento ou por que alguns pacientes não respondem de todo. Muitas pessoas sofrem de doença recorrente durante anos e requerem ciclos de tratamento múltiplos. Felizmente, com novas opções de tratamento e terapias combinadas, a CLL está cada vez mais a passar de uma doença crônica incurável para um câncer de uma vez por todas.
odisseia de tratamento
quando pacientes como Dolinger recebem um diagnóstico de LLC, muitas vezes sentem que o seu futuro está a ser apagado. “Ouvir as palavras’ doença incurável ‘foi como levar um pontapé no intestino”, diz Dolinger.
depois de procurar respostas na internet, Dolinger aprendeu sobre um tratamento potencialmente curativo chamado Imbruvica (ibrutinib). “Lembro-me de ler sobre um paciente que tomou Imbruvica enquanto estava num hospício. Em poucas semanas ele teve sua vida de volta”, diz Dolinger. “Isso deu-me esperança.”
ela se juntou a um grupo de suporte online onde pacientes veteranos com LLC disseram a mesma coisa: consulte um especialista em LLC. Em dois meses, Dolinger estava sentado na frente do Dr. Bruce Cheson, vice-chefe da Divisão de Hematologia / Oncologia em Georgetown, o centro de câncer Lombardi em Washington D. C. Cheson tem tratado pacientes com LLC por décadas, no entanto, durante a primeira visita de Dolinger com ele, ele disse-lhe que o melhor caminho era não fazer nada. Ele receitou Adderall, um medicamento para o transtorno do déficit de atenção, para aliviar a fadiga dela e colocá-la em um cronograma de check-in para monitorar seus níveis sanguíneos.Ao contrário de tumores sólidos — de, por exemplo, mama, próstata e pulmão — em que o foco é a detecção precoce e tratamento imediato, a abordagem de primeira linha para llc é às vezes observar e esperar. Datando dos anos 1980 e 1990, vários estudos relataram não haver benefícios de sobrevivência do tratamento de LLC após o diagnóstico. “Se iniciarmos o tratamento muito rapidamente, corremos o risco de expor pacientes a toxicidades sem qualquer benefício”, diz a Dra. Tanya Siddiqi, hematologista-oncologista da City of Hope em Duarte, Califórnia.
os médicos baseiam a decisão de tratar em evidência de progressão da doença de acordo com as diretrizes estabelecidas pelo Workshop Internacional sobre leucemia linfocítica crónica. Os factores incluem coisas como, aumento dos gânglios linfáticos, baço ou fígado; diminuição da contagem de sangue e plaquetas; evidência de anemia hemolítica auto-imune, e sintomas debilitantes de tipo gripal. Quando
é hora de tratamento, os médicos têm uma série de opções de medicação, tais como::
- quimioterapia, tais como Fludara (fludarabina), Bendeka (bendamustina) e Citoxano (ciclofosfamida).
- terapias-Alvo — inibidores de quinase para bloquear o crescimento vias de células de câncer, tais como Imbruvica e Zydelig (idelalisib), e BCL-2 proteínas para regular o crescimento celular e a morte celular, tais como Venclexta (venetoclax).
- anticorpos Monoclonais que se ligam a uma proteína específica (CD20) na superfície de células B que contribuem para a doença e matar as células, tais como Rituxan (rituximab), Arzerra (ofatumumab) e Gazyva (obinutuzumab).
Quando, de 71 anos, Terry Evans recebeu um diagnóstico de CLL em 2000, o tratamento mais eficaz opções foram chemoimmunotherapy (três coquetel de drogas de Fludara, Cytoxan e Rituxan, mais comumente conhecido como FCR) e um transplante de medula óssea. Um gerente de tecnologia de computador para a cidade de Long Beach, Califórnia, Evans navegou por anos, quase sem sintomas.
“eu assumi que eu fazia parte da sorte de 20% a 30% dos pacientes que não precisam de tratamento”, diz ele. Evans aposentou-se em 2005. Então, em 2007, sua contagem de glóbulos brancos duplicou em um mês. Duplicou novamente no mês seguinte. Começou a sentir suores nocturnos, fadiga e fraqueza muscular e perdeu peso. “Eu estava tão fraco que tive que me sentar depois de um banho só para secar”, diz ele.Foi quando ele decidiu consultar um especialista. Acontece que Evans tinha desenvolvido anemia hemolítica auto-imune, uma complicação da LLC em que o sistema imunitário ataca os seus próprios glóbulos vermelhos. “O médico olhou para o meu sangue no microscópio e internou-me no hospital”, diz Evans. “Se eu não tivesse entrado, disse o médico, eu estaria morto em 48 horas.”
uma vez que a sua condição auto – imune estava sob controle, Evans juntou-se a um ensaio clínico de três medicamentos investigando um inibidor BCL-2 chamado navitoclax (anteriormente ABT-263), Bendeka e Rituxan. Os seus níveis sanguíneos voltaram ao normal durante o tratamento, mas o regime causou estragos nas enzimas hepáticas, forçando-o a desistir do ensaio.
dois anos depois, inscreveu-se noutro ensaio que comparou o Imbruvica com o Arzerra. Ele participou em ambos os grupos do julgamento, em seguida, teve uma recaída novamente. Em maio de 2017, Evans se juntou a um terceiro teste, no qual permaneceu em Imbruvica e acrescentou Venclexta. “Dentro de um mês no regime combinado, o meu número de sangue foi o mais baixo em oito anos”, diz Evans. “Meu médico fez um teste para a doença residual mínima (DRM), testando uma em cada 100.000 células, e não conseguiu encontrar nenhuma LLC em meu corpo.”
este tipo de tratamento é a norma para pacientes com LLC, mas evidências de DRM entre os pacientes tratados também está se tornando cada vez mais comum. Na altura em que Dolinger mergulhou os dedos dos pés na piscina de tratamento em novembro de 2016, os regimes de quimioterapia para a LLC estavam a cair em desuso e novos agentes, como o último cocktail de drogas de Evans, estavam a tornar-se terapia padrão. Vários estudos relataram que estes agentes produziram melhores resultados com menos problemas de toxicidade.
lançando um ataque alvo
existem evidências de que a terapia alvo, como o Imbruvica, pode reduzir a taxa de infecções ao longo do tempo e pode ajudar a reconstituir o sistema imunitário dos doentes. Especialistas como o Dr. John Allan, professor assistente de medicina na Divisão de Hematologia e Oncologia Médica em Nova York-Presbyterian e Medicina Weill Cornell, em Nova York, argumentam que Imbruvica, em particular, é tão eficaz na alteração CLL de história natural de que pacientes tratados pode aproximar-se da expectativa de vida da população em geral.
Em julho, um estudo que incluiu mais de 500 pacientes diagnosticados com CLL mostrou que a combinação de Imbruvica e Rituxan parou a progressão da leucemia em 89,4% dos participantes de cerca de três anos mais tarde, em comparação com 72.9% dos que receberam a tradicional combinação de quimioterapia-FCR. Além disso, aos três anos, 98,8% das pessoas que receberam a combinação foram comparadas com 91,5% das que receberam tratamento tradicional.
actualmente, os investigadores estão a investigar uma terapêutica combinada que associa Imbruvica a Venclexta, o mesmo regime que Evans tem vindo a tomar. Em um estudo do New England Journal of Medicine de 2019, pesquisadores relataram que após 12 ciclos dos medicamentos combinados, 88% dos participantes não tinham sinais de câncer e 61% tinham remissão com DRM indetectável. Os investigadores também estão a testar se uma terapêutica com três fármacos-Imbruvica, Venclexta e Gazyva — pode melhorar ainda mais as respostas.
“a desvantagem é que muitas dessas opções são terapias ao longo da vida, e cada opção introduz algum nível de toxicidade”, diz Porter. “É por isso que’ assistir e esperar ‘ é a estratégia preferida de primeira linha.”Porque existem dois tipos de CLL — crescimento rápido e crescimento lento — observar de perto é fundamental. Ambos os tipos de pacientes são parecidos na clínica, mas têm marcadores sanguíneos, genéticos e proteicos diferentes.
estes marcadores ajudam os médicos a identificar não só quais os doentes mais susceptíveis de progredir, mas também qual a forma de tratamento que poderá funcionar melhor. “Algumas dessas características de risco mudam ao longo do tempo e em resposta a diferentes agentes”, diz Siddiqi. “Então, antes que um paciente comece o tratamento, mude de drogas ou faça um novo tratamento, eles devem fazer com que os marcadores de prognóstico sejam verificados novamente.”
quando a espera acaba, o melhor tratamento inicial depende da Idade do paciente, problemas médicos, razão para o tratamento e preferências pessoais. Alguns pacientes preferem um medicamento oral em vez de perfusões, outros querem evitar a terapia ao longo da vida, e outros ainda têm uma baixa tolerância para efeitos colaterais. “Para que possamos escolher, escolher e adaptar tratamentos dadas essas diferentes opções”, diz Allan.
quando o tempo de Dolinger chegou, ela estava trabalhando em tempo integral como gerente sênior de campanha para a Sociedade de linfomas &. Ela começou a pesquisar ensaios clínicos e, com sua orientação médica, matriculou-se em um ensaio de três drogas na Universidade do Estado de Ohio investigando Gazyva, Imbruvica e Venclexa. “Foi um dos primeiros ensaios clínicos com um ponto de parada definitivo: 16 meses”, diz Dolinger. “Eu disse às crianças que eu iria receber tratamento em um estado diferente, e eu voltaria e ficaria melhor — e isso é o que eu realmente acreditava.”
mas a sua incursão no espaço de tratamento foi angustiante. Tal como a maioria dos doentes, Dolinger teve uma reacção por perfusão após a sua primeira dose de Gazyva. À medida que as células cancerosas morrem em massa, os doentes sentem frequentemente náuseas, sintomas gripais e aperto no peito. Na noite do seu primeiro tratamento, Dolinger acordou no seu quarto de hotel encharcado de suor, febril e dor por todo o lado. “Fui direito às urgências”, diz ela. “Eu tive danos significativos no fígado do tratamento, então eles me mantiveram para observação. Depois fiquei séptico e um dos meus pulmões colapsou.”
Dolinger recuperou-se da reacção, descobriu que a contagem de glóbulos brancos tinha caído para o intervalo normal e continuou o ensaio. Seis meses após o seu primeiro tratamento, uma biópsia da medula óssea não mostrou sinais de doença no seu sistema — 90% das células tinham sido CLL positivo no início do ensaio. Ela completou o julgamento de 16 meses. Ela manteve o seu estado MRD-negativo após o ensaio, mas experimentou efeitos secundários graves que vão desde infecções até insuficiência supra-renal, que durou um ano inteiro. “Estou a começar a sentir-me normal outra vez”, diz ela.
um grande ponto de interrogação
cada paciente com LLC tem uma trajetória de doença diferente. Alguns pacientes observam e esperam décadas. Outros recebem um tratamento inicial com quimioterapia ou um tratamento específico e entram em remissão indefinidamente. Mas o curso típico de LLC envolve períodos de remissão sem doença intercalados com tratamento.
não importa em que campo os doentes se enquadrem, faltam dados sobre os resultados a longo prazo. “Alguns desses novos agentes como o Imbruvica só existem desde 2010, por isso não sabemos quais são os efeitos do tratamento contínuo a longo prazo”, diz Allan. “Além disso, muitas destas terapias são usadas indefinidamente, desde que sejam eficazes. A um custo de mais de 100 mil dólares por ano, isso é tremendamente caro.”
mesmo quando o tratamento funciona, os doentes têm frequentemente recaídas. Quando isso acontece, a terapia do receptor do antígeno quimérico (CAR)-T celular pode ser uma opção. Com esta terapia, os médicos removem as células T
de uma pessoa, reengenhando-as para reconhecer uma proteína específica da LLC chamada CD19 e colocá-las de volta no paciente para ajudar a combater as células cancerosas. Mas ao contrário da terapia orientada ao longo da vida, CAR – T terapia celular é um tratamento único — um que provavelmente continuará a ser testado e empurrado mais para cima da cadeia de tratamento.
” tem havido resultados surpreendentes em doentes altamente refractários que não têm outras opções. Alguns pacientes estão muitos anos fora, sem nenhuma doença detectável em seus corpos”, diz Allan. A maior questão: apenas 25% a 35% dos pacientes conseguem remissões duráveis, ou não há sinais de câncer por um período razoável de tempo.
mesmo estes valores estão a começar a mudar. Na cidade da Esperança, A equipe de Siddiqi seguiu 23 pacientes com LLC refratário por uma mediana de nove meses e descobriu que mais de 80% deles conseguiram remissão total com cerca de 45% de remissões completas e cerca de 70% tiveram resultados negativos em seu sangue e medula óssea biópsias dentro de um mês após receber células CAR-T. Estes resultados foram duráveis em três, seis e nove meses de acompanhamento e três doentes foram agora seguidos durante mais de um ano sem recidiva. “Agora estamos investigando se combinar terapia celular CAR-T com Imbruvica pode produzir respostas ainda melhores”, diz Siddiqi.Entretanto, pessoas como Dolinger e Evans sentem-se um pouco como se estivessem a jogar roleta russa. O julgamento de Dolinger terminou em fevereiro de 2018, e ela tem se concentrado em reforçar seu sistema imunológico desde então. Evans está no regime de Imbruvica / Venclexta há quase 14 meses, e seus marcadores sanguíneos permanecem no intervalo normal. “Mas estou sempre a olhar um passo à frente, para o caso de voltar a ter recaídas”, diz ele.Os cientistas acreditam cada vez mais que há razões para a esperança. Embora estes novos, mais poderosos agentes ainda não são conhecidos por serem curativos, o número de pacientes com LLC refratário está começando a encolher. “Ainda há pacientes que desenvolvem resistência até mesmo aos novos agentes, mas eles compõem uma porcentagem cada vez menor de pacientes com LLC”, diz Porter.
com a introdução de novas e melhores terapias, a LLC está lentamente a transformar-se de uma doença crónica que requer tratamento ao longo da vida para um cancro que os médicos podem erradicar. “Ainda não sabemos se estamos lá, mas acho que podemos começar a pensar em curá-la potencialmente”, diz Porter.Pessoas como Evans e Dolinger estão defendendo a causa, participando de ensaios clínicos, aumentando a conscientização sobre novos terapeutas e até arrecadando dinheiro para avançar na pesquisa para uma cura. Desde o início do tratamento em 2008, Evans tem ajudado pacientes com doença recentemente diagnosticada e refratária no cenário do grupo de apoio. Através de seu trabalho com a sociedade LLL, Evans ajudou a estabelecer mais de 31 capítulos do grupo de apoio específico da LLL em todos os Estados Unidos. e dois no Canadá. “Os facilitadores de grupos de Apoio ao treinamento tornaram-se como uma segunda carreira para mim”, diz ele.
através de seu trabalho na Leukemia & Sociedade linfoma, Dolinger, também, tem uma carreira no mundo da LLC. Para ela, trata — se de tomar medidas em vez de ficar de fora-e tornou-se um assunto de família. “Meus filhos coletivamente arrecadaram US $ 60.000 para pesquisa de LLC”, diz ela. “É a maneira deles fazerem algo para ajudar a mãe.”