efeitos no desenvolvimento do cérebro
toxicidade do SNC induzida por chumbo tem sido uma das principais preocupações no caso do cérebro em desenvolvimento. Os efeitos causados em crianças são difíceis de diferenciar devido à exposição pré-natal ou pós-natal ao chumbo. Existe uma série de publicações sobre os efeitos no SNC humano devido ao chumbo em crianças. Referindo-se aos recentes estudos independentes realizados, verifica-se claramente uma relação inversa de LLB em crianças entre os 6 meses e os 6 anos de idade e de QI. A lesão induzida pelo chumbo no SNC é bastante longa e não recupera a LLL reduzida em crianças com idade. Este último foi evidente a partir de um estudo realizado em Port Pirie, Austrália, em crianças que não apresentaram qualquer melhoria no QI quando o LLB foi reduzido de 212 µg/L com a idade de 2 anos para 79 µg/L com a idade de 11-13 anos. Alguns estudos analisam deliberadamente sobre a relação entre a deficiência intelectual e BLL em crianças. É possível que a LLB mais baixa tenha um efeito mais profundo sobre as funções cerebrais em comparação com altos níveis de chumbo (Koller et al., 2004). Algumas revisões sugerem uma relação de exposição supra–linear-resposta afirmando a possibilidade de maior perda de QI com a LLL mudanças de 0 a 100 µg/L do que de 100 a 200 µg/L (Lanphear et al., 2005).
primatas não humanos e modelos de roedores foram utilizados para estudar o efeito da exposição ao chumbo no desenvolvimento nos parâmetros comportamentais. Estudos comportamentais em animais confirmam a neurotoxicidade do desenvolvimento do chumbo e são mais fáceis de correlacionar com os seres humanos devido a observações diretas e menos variáveis envolvidas. No entanto, não ajuda a identificar os alvos moleculares de chumbo no SNC. Estudos comportamentais em roedores estabeleceram a capacidade de levar a alterar a aprendizagem e memória. A exposição pré-natal e pós-natal do chumbo no macaco rhesus resultou na diminuição da aprendizagem de ordem superior em BLLs de 50 e 70 µg/dl, respectivamente. Aprender uma tarefa comportamental depende muito da função hipocampo normal, assim, durante o seu período de desenvolvimento, o cérebro é altamente vulnerável à presença de chumbo. Acredita-se que a potenciação Hippocampal a longo prazo (LTP), uma forma de plasticidade sináptica, forma a base celular para a aprendizagem e memória no cérebro dos mamíferos. A PTP pode ser descrita como um aumento duradouro da eficácia sináptica após breves períodos de estimulação de sinapses específicas. Embora o LTP também seja descrito em outras regiões do cérebro, o LTP hipocampal tem sido especialmente associado com a aprendizagem especial e é dependente da ativação NMDAR. Receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR), um receptor ionotrópico que Media a ação do glutamato, é conhecido por desempenhar um papel central no desenvolvimento do cérebro, aprendizagem e memória, bem como doenças neurodegenerativas. Evidências sugerem que o chumbo tem como alvo o NMDAR e altera os processos fisiológicos que são dependentes do NMDAR, incluindo o hipocampo LTP. A exposição ao chumbo altera a expressão genética do NMDAR no cérebro em desenvolvimento e maduro. A exposição ao chumbo induz alterações nas expressões de mRNA subunidades NR1 e NR2A essencialmente na região hipocampo, indicando a selectividade regional do efeito do chumbo. Estudar o efeito do chumbo nas variantes de splice NR1 que são mais abundantemente expressas no hipocampo também mostram variações regionais. Além disso, a exposição ao chumbo no desenvolvimento também altera o splicing do cassette carboxyl terminus (C1 cassette) presente na variante do splice NR1. O cassette C1 é localizado na variante de splice NR1 para separar a região rica em receptores na membrana plasmática e também fornece sequência para fosforilação pela proteína cinase C (PKC). Estas variantes de splice conferem o maior grau de influxo de cálcio e potenciação de PKC aos complexos NMDAR. A exposição ao chumbo durante as fases de desenvolvimento causa uma diminuição significativa das variantes de splice NR1 sem a cassete C1. Assim, no hipocampo de ratos adultos expostos ao chumbo durante os estágios de desenvolvimento, os complexos NMDAR podem expressar-se como tendo níveis mais baixos de sinalização de cálcio e, portanto, reduzida plasticidade sináptica. Além disso, uma vez que a sinalização do cálcio NMDAR é o activador mais potente da óxido nítrico neuronal sintase (nNOS), a actividade do nNOS pode ser reduzida no hipocampo de ratos expostos ao chumbo. O óxido nítrico, um produto de nNOS, é mostrado como um mensageiro neuronal retrógrado essencial para o LTP hipocampal. Assim, os efeitos induzidos pelo chumbo nas variantes do splice NR1 expressas em neurónios positivos nNOS podem diminuir a produção e interferir com o LTP hipocampo.
além disso, como discutido acima, é claro que a exposição ao chumbo, especialmente durante os estágios de desenvolvimento, inibe NMDAR e altera a ontogenia de sua expressão subunitária. Esta última causa interferência na Via de sinalização de cálcio mediada pelo NMDA, que transmite informações da sinapse ao núcleo para ativar a expressão dos genes necessários para a aprendizagem e memória (figura 33.6). Para entender os detalhes, a transcrição de genes essenciais para a aprendizagem e memória requer um fator de transcrição chamado proteína de ligação do elemento de resposta cíclica-AMP, que é estimulada pelas vias de cinase proteica, incluindo a proteína cinase a, a proteína cinase activada por mitogênio (MAPK) e a proteína cinase dependente de cálcio/calmodulina. Estas vias cinase são activadas pela sinalização NMDAR–cálcio que é alvo da toxicidade do chumbo no hipocampo em desenvolvimento (Toscano e Guilarte, 2005).
in addition, lead disrupts the normal development of the brain causing reduction in cellular development which can be seen at the dendritic, axonal and synaptic level in different brain regions. Este desenvolvimento neuronal reduzido pode razoavelmente ser esperado para reduzir severamente o potencial intelectual do organismo. O chumbo também é capaz de reduzir a plasticidade neural e pode reduzir severamente a capacidade dos aferentes colinérgicos para brotar novos processos. A exposição ao chumbo perturba também o sistema aminérgico no córtex, cerebelo e hipocampo, contribuindo assim, possivelmente, para as deficiências cognitivas e comportamentais, especialmente em ratos expostos ao chumbo no período de desenvolvimento (Devi et al., 2005). O chumbo é, portanto, capaz de reduzir o crescimento neural tanto durante o desenvolvimento como na idade adulta. A diminuição do funcionamento colinérgico pode contribuir para a redução do processamento cognitivo após a exposição ao chumbo, pelo que se pode considerar a utilização de agonistas colinérgicos como agentes terapêuticos no tratamento do envenenamento por chumbo na infância.