Theories on the Pathogenesis of Endometriosis

Abstract

Endometriosis is a common, chronic inflammatory disease defined by the presence of extrauterine endometrial tissue. A etiologia da endometriose é complexa e multifactorial, onde várias teorias não totalmente confirmadas descrevem sua patogênese. Esta revisão examina as teorias existentes sobre a iniciação e propagação de diferentes tipos de lesões endometrióticas, bem como avalia criticamente a miríade de evidências biologicamente relevantes que apoiam ou se opõem a cada uma das teorias propostas. A literatura actual sugere que as células estaminais, a resposta imunitária disfuncional, a predisposição genética e o ambiente peritoneal aberrante podem estar todas envolvidas no estabelecimento e propagação de lesões endometrióticas. É necessário um esforço científico e clínico orquestrado para considerar todos os fatores envolvidos na patogênese desta doença multifacetada e propor novos objetivos terapêuticos para alcançar tratamentos eficazes para esta condição angustiante.

1. Introdução A endometriose é uma doença inflamatória crónica, benigna e dependente do estrogénio que afecta aproximadamente 10% das mulheres em idade reprodutiva e 35-50% das mulheres com dor pélvica e infertilidade . Pode ser uma doença debilitante com sintomas de dismenorreia, dispareunia e dor pélvica crónica .

a definição de endometriose é histológica e requer a identificação da presença de glândula endometrial e tecido semelhante ao estroma fora do útero (ectópico). Estas lesões ectópicas são comumente localizadas nos órgãos pélvicos e peritoneu . Ocasionalmente, lesões endometrióticas ectópicas podem ser encontradas em outras partes do corpo, tais como rim, bexiga, pulmões, e até mesmo no cérebro . A apresentação clínica da endometriose é variada e o diagnóstico conclusivo requer laparoscopia . Tem havido esforços para padronizar a encenação cirúrgica de endometriose e mudanças histopatológicas com atualizações modificadas da Sociedade de fertilidade Americana . No entanto, este Estadio cirúrgico objetivo não necessariamente correlaciona com os sintomas clínicos . Além disso, há uma grave falta de conhecimento sobre a progressão natural da doença em mulheres, uma vez que a medição da gravidade vai exigir cirurgia invasiva repetida. Existem notificações de endometriose associada a regressão espontânea, sem progressão e progressão para carcinomas ováricos . Atualmente, não existem métodos para prever o prognóstico futuro do estágio da doença a partir do diagnóstico cirúrgico inicial. A endometriose estimou os custos anuais de US $ 12 419 por mulher (aproximadamente € 9579), compreendendo um terço dos custos diretos dos cuidados de saúde, com dois terços atribuídos à perda de produtividade . Por razões óbvias e acima mencionadas, apesar de ser a base causal para mais de 30% dos novos encaminhamentos para clínicas ginecológicas (dados locais), a gestão da endometriose permanece difícil.

actualmente, não existe tratamento curativo para a endometriose e o tratamento clínico de sintomas como a dor é através de medidas médicas e/ou cirúrgicas. A gestão médica segue o princípio básico de redução da inflamação, supressão dos ciclos ováricos e inibição do efeito do estrogénio. O tratamento cirúrgico tenta remover apenas as lesões endometrióticas identificadas ou a excisão completa dos órgãos pélvicos . Controvérsias existem sobre o melhor método de tratamento; por exemplo, alguns autores têm sugerido que a excisão cirúrgica promove a recorrência da doença, enquanto outros o consideram a excisão cirúrgica como uma forma de reduzir o risco de progressão para doença grave ou futuro câncer de ovário . Nem as opções médicas ou cirúrgicas proporcionam alívio a longo prazo ou universalmente aceitável para os pacientes. Melhorar o nosso conhecimento atual sobre a patogênese da endometriose, portanto, ajuda os pesquisadores de ciência clínica e básica a identificar novos alvos mais adequados para a formulação de meios terapêuticos e diagnósticos mais eficazes.

muitas teorias têm sido propostas para explicar a patogênese da endometriose e até à data todas elas permanecem para ser conclusivamente confirmadas. Nesta revisão, serão discutidos os fatores predisponentes no desenvolvimento da endometriose, bem como a interação entre os mecanismos patológicos envolvidos na iniciação e propagação de diferentes lesões endometrióticas.

2. Métodos

2.1. Estratégia de pesquisa e Critérios de Seleção

inicialmente, procurei “Pubmed” para a literatura relevante, usando os termos “endometriose” e “patogênese” ou “classificação” para estudos publicados a partir de 2000 a 2013 e identificados 872 manuscritos. Embora esses artigos tenham servido de base para esta revisão, para uma compreensão detalhada do tema, estendemos a nossa pesquisa a artigos muito mais antigos, mas frequentemente referidos. Estudos que foram considerados adequados pelos autores incluíram aqueles que examinaram a fisiopatologia da endometriose humana: a partir de estudos in vitro de ciência básica (molecular, genética e funcional), estudos que empregam modelos animais (roedores/primatas), expressão genética e estudos epidemiológicos.

3. Resultados

3.1. Classificação da endometriose

interrogação da patogênese da endometriose destaca os atuais inconvenientes associados com a classificação desta doença. A revista American fertility society classifica a endometriose de acordo com vários critérios, incluindo características histopatológicas e anatômicas, distinguindo endometriose superficial de lesões profundas do peritoneu e ovários . A endometriose profunda é definida arbitrariamente como adenomiose externa, infiltrando o peritoneu em >5 mm . Vale ressaltar que o atual sistema de classificação é limitado pelo erro do observador, bem como pela reprodutibilidade, o que pode explicar a fraca correlação entre a extensão da doença e sua apresentação clínica . Além disso, a informação histológica da endometriose é limitada pela eficiência técnica na amostragem e processamento da biópsia endometriótica, particularmente quando as lesões estão localizadas perto de órgãos como ureters, intestino e bexiga . Um sistema de classificação separado (pontuação Enziana) foi recentemente introduzido para endometriose infiltrada profunda. Trata-se de uma ajuda útil para descrever este tipo de endometriose, mas precisa de ser mais aperfeiçoada . Foram descritas diferenças clínicas entre a endometriose superficial e profunda, em que a dor grave está associada a >95% da endometriose profunda em comparação com a endometriose superficial . A progressão da endometriose superficial foi comparada com a de um tumor benigno, enquanto que a recorrência e progressão da endometriose profunda foi relatada como sendo rara . A endometriose Superficial e profunda foi categorizada por alguns autores como duas doenças diferentes com patogeneses diferentes, enquanto outros os consideram como manifestações diferentes da mesma doença . Naturalmente, esta falta de consenso com a classificação da doença cria outra ambiguidade em torno de grande parte da literatura disponível sobre patogênese.

3.2. A menstruação retrógrada

a menstruação retrógrada é o princípio mais antigo que explica a etiologia da endometriose. Esta teoria propõe que a endometriose ocorre devido ao fluxo retrógrado de células/detritos endometriais sloughed através dos tubos falópicos na cavidade pélvica durante a menstruação . No entanto, a menstruação retrógrada ocorre em 76% -90% das mulheres com trompas de Falópio patenteadas e nem todas estas mulheres têm endometriose . O maior volume de líquido menstrual retrógrado encontrado nas pélvis de doentes com endometriose em comparação com mulheres saudáveis pode aumentar o risco de implantação de lesões endometrióticas . Em modelos de primatas não humanos, é possível induzir a endometriose inoculando produtos menstruais autólogos simulando a menstruação retrógrada na cavidade peritoneal dos babuínos e macacos . Com uma única inoculação do tecido endometrial menstrual diretamente na cavidade pélvica , até 46% dos animais mostraram desenvolvimento de lesões endometrióticas na cavidade pélvica, enquanto 100% dos animais desenvolveram lesões endometrióticas peritoneais após dois ciclos consecutivos de inoculações de endométrio menstrual recortado. Estas lesões foram histologicamente e clinicamente semelhantes a lesões endometrióticas ectópicas humanas . Além disso, num estudo recente, a endometriose nodular profunda foi gerada pela implantação ectópica de endométrio de espessura total, incluindo a camada basásica, destacando o envolvimento da camada endometrial basásica no desenvolvimento de lesões ectópicas . No entanto, apenas as células bem diferenciadas da camada funcional superficial são derramadas normalmente com o fluxo menstrual, a camada basilar endometrial profunda permanece intacta ao longo da vida da mulher. Pensa-se que a regeneração da functionalis endometrial após o derramamento menstrual se origina deste basalis . Portanto, ao colocar este tecido basálico com a capacidade de Gerar camada funcional endometrial na pélvis, os modelos de primatas não humanos podem não imitar completamente os acontecimentos de menstruação retrógrada espontânea. Outras evidências para apoiar a teoria de Sampson vêm da observação de que fatores que obstruem a menstruação, tais como anomalias congênitas, incluindo Hímen imperforado e estenose cervical iatrogênica, aumentam a menstruação retrógrada e o risco de desenvolvimento de endometriose . O aumento da menstruação retrógrada através da estenose cervical induzida experimentalmente também causou endometriose em modelos de primatas não humanos . A localização de lesões endometrióticas superficiais no aspecto posterior e no lado esquerdo da pélvis pode ser devido aos efeitos da gravidade sobre o produto menstrual regurgitado e a posição anatômica do cólon sigmóide . No entanto, esta teoria tem sido contestada no passado, uma vez que não pode explicar a ocorrência de endometriose em meninas pré-pubertais, recém-nascidos, ou homens. A hemorragia uterina Neonatal ocorre no período pós-natal imediato na maioria das raparigas após a interrupção das hormonas ováricas (maternas), semelhante à hemorragia menstrual e ao fluxo retrógrado desta hemorragia uterina, foi proposta como razão para a endometriose pré-pubertal .

3.3. Metaplasia

outras teorias propuseram que a endometriose se origina de células extra-uterinas que transdiferenciam anormalmente ou se transformam em células endometriais. A teoria da metaplasia Coelómica postula que a endometriose tem origem na metaplasia de células especializadas que estão presentes no revestimento mesotelial do peritoneu visceral e abdominal . Pensa-se que os factores hormonais ou imunológicos estimulam a transformação do tecido/células peritoneal normal em tecido semelhante ao endométrio . A teoria da metaplasia coelómica pode explicar a ocorrência de endometriose em raparigas pré-púberes . No entanto, a força motriz habitual para o crescimento endometrial, o estrogénio, não está presente nas raparigas pré-pubertais e, portanto, esta condição pode ser diferente da endometriose que é encontrada em mulheres em idade reprodutiva. O tecido endometrial ectópico também foi detectado em fetos femininos e foi sugerido que a endometriose pode ser o resultado de embriogénese defeituosa. De acordo com esta teoria, células embrionárias residuais dos ductos Wolffiano ou Mulleriano persistem e se desenvolvem em lesões endometrióticas que respondem ao estrogênio . Além disso, teorias recentes que são apresentadas sugerem que a metaplasia coelômica seja a origem da variante adolescente da forma severa e progressiva da endometriose . No entanto, esta teoria é imperfeita devido a lesões endometrióticas serem encontradas em áreas fora do curso do ducto Mulleriano. Outros propuseram também que os factores bioquímicos ou imunológicos endógenos induzam as células indiferenciadas residentes a diferenciarem-se em tecidos semelhantes ao endométrio em locais ectópicos, resultando em endometriose . Esta sugestão é apoiada pelos estudos que descrevem a transformação hormonal dependente das células peritoneais em células do tipo Mulleriano .

3.4. Hormônios

hormônios Esteróides devem desempenhar um papel central na etiologia da endometriose, pois é uma doença de mulheres em idade reprodutiva, e normalmente não é visto em mulheres pós-menopáusicas que não estão em tratamento hormonal . Semelhante ao endométrio eutópico, pensa-se que o crescimento de lesões ectópicas seja regulado por hormonas esteróides ováricos. O estrogénio é a força motriz da proliferação endometrial e as lesões ectópicas podem ter uma resposta aumentada ao estrogénio, aumentando assim o desenvolvimento da endometriose . Toxinas ambientais, como as dioxinas, estão implicadas na etiologia da endometriose, que pode imitar o estrogénio através da interacção com os receptores de estrogénios . Além disso, poderá haver uma maior biodisponibilidade do estradiol em endometriotic tecido devido ao local aromatização dos andrógenos circulantes de estradiol por endometriotic células do estroma e também não pode ser reduzida a conversão de estradiol para o menos potente do oestrone devido à ectópica endometriotic tecido expressar diminuição do 17β-hydroxysteroid enzimas . Estes factores podem explicar o fenótipo proliferativo promotor descrito no tecido endometriótico ectópico . A progesterona geralmente contrai a proliferação de ação Promotora de estrogênio no endométrio saudável eutópico. Muitos autores acreditam que a endometriose está associada com a resistência do endométrio à progesterona, que desempenha um papel fundamental na patogênese . O aproveitamento do oestrogen-driven mitotic/proliferativa ação no endométrio pela progesterona durante a fase secretora do ciclo não ocorre no endometriotic lesões e sustentado da atividade proliferativa é visto no eutopic endométrio de mulheres com endometriose na fase secretora . A resistência à progesterona pode ser devida à lesão endometriótica que tem uma expressão mais baixa dos receptores da progesterona ou como resultado de uma anomalia funcional dos receptores da progesterona existentes .

3.5. Stress oxidativo e inflamação

o aumento da oxidação das lipoproteínas tem sido associado à patogénese da endometriose, onde espécies reactivas de oxigénio (ROS) causam peroxidação lipídica que provoca lesões do ADN nas células endometriais . A presença de água e electrólitos no aumento do volume do fluido peritoneal em doentes com endometriose abriga a fonte de ROS . Estes doentes também têm sobrecarga de ferro nas suas cavidades peritoneais devido ao colapso da hemoglobina, o que por sua vez causa reacções redox . A libertação dos produtos da cabeça pró-inflamatória e os sinais de stress oxidativo gerados pela ROS causam inflamação que leva ao recrutamento de linfócitos e macrófagos activados que produzem citoquinas que induzem a oxidação de enzimas e promovem o crescimento endotelial . O excesso de produção de ROS é também acompanhado por uma diminuição do nível de antioxidantes que normalmente elimina estas moléculas . A acumulação resultante de MDE pode contribuir para a propagação e manutenção da endometriose e dos sintomas associados.

3.6. Disfunção imunológica

a observação de que as doenças auto-imunes são mais comuns em mulheres com endometriose suporta a possibilidade de que a patogénese da endometriose possa envolver uma resposta imunitária defeituosa nestes doentes . As mulheres com endometriose têm uma maior concentração de macrófagos activados, diminuição da imunidade celular e uma função de células NK reprimida . A regurgitação das células do endométrio no peritoneu desencadeia uma resposta inflamatória, recrutando macrófagos e leucócitos activados localmente . Esta resposta inflamatória pode causar uma “vigilância imunitária” defeituosa que impede a eliminação dos detritos menstruais e promove a implantação e o crescimento de células endometriais nos locais ectópicos . Além disso, há sugestões de que durante o processo evolutivo peritoneal imunológico folga que ocorre em primatas não humanos tem sido perdido em seres humanos, e isso pode contribuir para a persistência da menstrual resíduos na cavidade pélvica e posterior desenvolvimento de endometriose em mulheres . A sobrevivência e resistência a lises de células endometrióticas mediadas pelas células imunes são asseguradas ocultando estas células ectópicas ao sistema imunológico, onde, por exemplo, as células endometriais ectópicas modulam a expressão das moléculas de classe I da HLA . Tanto as células imunes como as células endometriais segregam citoquinas e factores de crescimento, que induzem proliferação celular e angiogénese, promovendo assim a implantação e o crescimento de lesões ectópicas . Possivelmente como consequência, as mulheres com endometriose têm maior expressão de citoquinas e fatores de crescimento endotelial vascular em seu fluido peritoneal, que promovem a proliferação de células endometriais e angiogênese .

3.7. Apoptose a supressão e Alteração do destino das células endometriais

Alteração do destino das células endometriais para favorecer o fenótipo antiapoptótico e proproliferativo é fundamental para a sobrevivência das células endometriais na cavidade peritoneal para iniciar depósitos ectópicos e para a manutenção das lesões estabelecidas . Ao examinar as lesões eutópicas associadas ao endométrio e ectópicas de mulheres com endometriose e em babuínos com doença induzida, temos mostrado recentemente que a enzima telomerase pode desempenhar um papel central neste fenótipo alterado das células endometriais .

há uma infinidade de evidências sugerindo uma regulamentação dos genes antiapoptóticos e prosurvivalentes e uma regressão recíproca dos genes que regulam a via da apoptose nas células endometriais ectópicas . Para além da diminuição da actividade necrófaga, o endométrio em doentes com endometriose expressa níveis mais elevados de factores antiapoptóticos . A inibição da apoptose das células endometriais também pode ser mediada pela ativação transcritional de genes que normalmente promovem a inflamação, angiogênese e proliferação celular .

3.8. Genética

uma base genética para o desenvolvimento da endometriose é sugerida pelos relatórios de agregação familiar, o alto risco de endometriose em pessoas com um parente de primeiro grau afetado , e as observações de concordância da endometriose em gêmeos . Um grande número de estudos tem polimorfismos genéticos relacionados como um fator que contribui para o desenvolvimento da endometriose. A endometriose tem um modo de herança poligênico que é provável envolver loci múltiplo e algumas regiões cromossômicas foram relatadas como estando associadas com o fenótipo correspondente de endometriose . Factores genéticos herdados e adquiridos podem predispor as mulheres à ligação das células endometriais ectópicas ao epitélio peritoneal e à evasão destas lesões à eliminação imunitária . Foram notificadas diferenças nos genes e na expressão proteica entre doentes com e sem endometriose . Genes que têm sido implicados na patogênese da endometriose incluem os que codificam enzimas de desintoxicação, polimorfismo no receptor de estrogênio, e genes envolvidos no sistema imunológico inato . A predisposição genética pode aumentar a frequência dos danos celulares. As mutações genéticas que causam lesões celulares são implementadas na progressão da endometriose, uma vez que mulheres com endometriose apresentam comportamento alterado das células endometriais, favorecendo a adesão e o crescimento da extrauterina . Ao longo da última década, vários autores empregaram matrizes de genes para identificar genes relacionados com a endometriose. Usando matrizes de Microdissecção de captura de laser e alta produtividade e hibridização genômica comparativa de alta resolução (CGH), alterações genômicas consideráveis tanto na endometria eutópica quanto ectópica de mulheres com endometriose foram identificadas . Estudos recentes da Associação genomewide também identificaram novos loci à endometriose . Coletivamente, estes dados sugerem que diferentes tipos de endometriose podem estar associados à alteração de diferentes grupos genéticos que regulam aberrações funcionais celulares específicas.

3.9. Células estaminais

a regeneração mensal do endométrio após a ruptura menstrual, a reepitelização do endométrio após o parto ou a curetagem cirúrgica, suporta a existência de um conjunto de células estaminais . Uma vez que a camada basalina do endométrio não é derramada com o derramamento menstrual mensal da camada funcional, acredita-se que as células-tronco residem na camada basal do endométrio . Recentemente, as células clonogénicas, que se pensa representar a população de células estaminais no endométrio humano, foram identificadas e propostas para estarem envolvidas na formação de lesões endométricas ectópicas .

as células estaminais são células indiferenciadas, caracterizadas pela sua capacidade de se auto-renovar e diferenciar em um ou vários tipos de células especializadas . A diferenciação é definida como uma mudança no fenótipo celular secundária à alteração na expressão do gene da célula, permitindo que a célula tenha uma função específica . A auto-geração do endométrio pode ocorrer através de células estaminais em nichos específicos do endométrio . As células estaminais do endométrio indiferenciadas podem ser menos sensíveis aos esteróides ováricos do que a progenitura terminalmente diferenciada, devido à falta de expressão do receptor hormonal . Para além das células estaminais endometriais residentes, a incorporação de células estaminais derivadas da medula óssea circulante pode contribuir para a regeneração cíclica do endométrio .

o envolvimento das células estaminais na formação de depósitos endometrióticos pode ser como resultado da translocação anormal de basais endometriais normais via menstruação retrógrada . Brosens et al. postulou que a hemorragia uterina nas raparigas recém-nascidas contém uma quantidade elevada de células progenitoras do endométrio . Algumas destas células podem depositar-se e sobreviver na cavidade peritoneal após o fluxo retrógrado e podem reactivar-se nos adolescentes em resposta às hormonas ováricas . No entanto, não existem dados actuais sobre a quantidade de células estaminais/progenitoras endométricas no período neonatal, quando comparados com o endométrio adulto. Além disso, uma vez que até mesmo o envelhecimento na pós-menopausa endométrio parecem ter uma quantidade adequada de células progenitoras para gerar um competente normal functionalis com o essencial estimulação hormonal, parece improvável que existem diferenças significativas na progenitoras da atividade entre os pré-menopausa e pós-menopausa endométrio. Leyendecker et al. propôs que as mulheres com endometriose removessem anormalmente o tecido basal do endométrio, que inicia depósitos endometrióticos após menstruação retrógrada. A observação no modelo babuíno da indução da endometriose, em que a colocação da base endometrial rica em células estaminais na cavidade pélvica, resultando na indução de 100% da endometriose em todos os animais, pode ainda apoiar a teoria dos Leyendeckers. Se os basálicos contiverem as células-tronco / progenitoras, é provável que sobrevivam e iniciem depósitos endometrióticos na pélvis do que as células endometriais diferenciadas da functionalis. Devido à sua capacidade natural de regeneração, estas células estaminais podem dar origem a novos depósitos endometrióticos. O fato de que as mulheres com endometriose, possivelmente, galpão significativamente mais das células-tronco rico colinérgico camada comparado a mulheres saudáveis , em conjunto com a similaridade observada entre ectópica lesões e a colinérgico camada , pode apoiar a possibilidade de menstruação retrógrada, proporcionando um acesso para a endometrial células-tronco para estruturas extra-uterina . Em alternativa, estas células estaminais podem ser transportadas através das vias linfáticas ou vasculares para locais ectópicos . O facto de algumas das células estaminais endometriais terem origem na medula óssea corrobora ainda mais a teoria da disseminação hematógena destas células . Estudos recentes sugeriram ainda que as células estaminais móveis podem estar envolvidas na progressão da endometriose, onde as células derivadas de lesões ectópicas na endometriose induzida migraram para o endométrio eutópico . No entanto, uma vez que se espera que as células estaminais se diferenciem em células maduras em concordância com o nicho ambiental, as células estaminais endometriais supostamente multipotenciais na cavidade peritoneal devem diferenciar-se em células peritoneal. É possível que a deposição de fragmentos de tecidos endometriais contendo células estaminais endometriais e suas células nicho na cavidade peritoneal promova a regeneração do tecido semelhante ao endométrio, devido ao sinal recebido pelas células estaminais a partir das células nicho endometriais circundantes. Por outro lado, a transferência de uma célula estaminal aberrante ou comprometida do endométrio para um local ectópico pode também gerar lesões do tipo endométrio. O tecido Endometrial produz várias quimioquinas e citoquinas angiogénicas; portanto, a neovascularização nos locais ectópicos pode presumivelmente seguir-se, garantindo assim o estabelecimento destas lesões .

uma outra possibilidade de envolvimento das células estaminais na endometriose é a transdiferenciação das células estaminais peritoneais, hematopoiéticas ou ováricas no tecido tipo endométrio. A cavidade Peritoneal conecta-se diretamente com a cavidade uterina e há um fluxo livre do fluido rico em citocinas/quimoquinas entre os dois ambientes. Esta ligação directa pode regular a diferenciação do tipo endométrio da população residente de células estaminais na cavidade peritoneal. Embora possível, as razões para esta diferenciação específica das células estaminais peritoneais no tecido semelhante ao endométrio em apenas 10% da população feminina permanecem inexplicáveis.

4. Discussão

as diferentes teorias implicadas na patogénese da endometriose indicam que a etiologia da endometriose é complexa e multifactorial, envolvendo componentes hormonais, genéticos, imunes e ambientais. A tabela 1 resume o papel de cada teoria na patogênese da endometriose. Enquanto a menstruação retrógrada pode ser um dos passos iniciais na patogênese da endometriose superficial, fatores genéticos e microambientais que impedem a eliminação de lesões ectópicas e permite a remodelação do peritoneu são essenciais para a propagação de lesões endometrióticas . A patogênese da endometriose é propagada por uma composição alterada de fluido peritoneal como resultado de fatores genéticos, hormonais e ambientais . A figura 1 mostra a interação entre os diferentes fatores que podem estar envolvidos na patogênese da endometriose.

Figura 1

Resumo da proposta de interação entre os diferentes fatores relatados na patogênese da superficial versus endometriose profunda. Os diferentes fatores de iniciação, propagação e predisposição são indicados através de diferentes formas, respectivamente. As setas indicam a interação entre os diferentes fatores. Como indicado pelas setas cor-de-rosa a negrito, alguns dos factores de propagação rotulados criam um microambiente que afecta a diferenciação das células estaminais e/ou a transdiferenciação das células peritoneais em células endometriais.

as diferenças estão presentes na patogênese da endometriose profunda versus superficial. A menstruação retrógrada pode não explicar a patogênese da endometriose profunda, onde nenhuma lesão endometrial profunda poderia ser induzida em modelos animais através da instilação peritoneal após a remoção endocervical do endométrio menstrual . No entanto, lesões nodulares profundas, que não são geralmente derramadas na menstruação, poderiam ser facilmente induzidas com o transplante de tecido basal endometrial em um modelo babuíno . Outras teorias, como a metaplasia coelômica, a indução da transformação celular em células endometriais, e a teoria remanescente embrionária podem explicar melhor a etiologia por trás da endometriose profunda.

5. Conclusão

células estaminais ectopicamente colocadas de origem endometrial ou hematopoiética ou diferenciação endometrial anormal de uma célula estaminal tecidular residente pode ser o primeiro passo no estabelecimento de uma lesão endometrial ectópica. A subsequente proliferação e propagação dessas lesões pode também depender de células progenitoras do tipo endometrial móveis nestas lesões ectópicas que estão envolvidas no início de novas lesões e também na manutenção da doença. Uma depuração imunitária disfuncional e uma predisposição genética que permitam que estas lesões ectópicas cresçam num microambiente aberrante podem também contribuir para o desenvolvimento da doença. Os actuais regimes terapêuticos para a endometriose são geralmente baseados na manipulação das hormonas esteróides ováricas que podem preferencialmente visar células endometrióticas ectópicas diferenciadas terminalmente que normalmente morreriam através da apoptose, enquanto as células estaminais que propagam a doença podem não ser afectadas. Melhorar a nossa compreensão da patogênese da endometriose irá direcionar futuros trabalhos em metas terapêuticas mais adequadas que possam fornecer os tratamentos curativos tão necessários e universalmente aceitáveis para a endometriose.

conflito de interesses

os autores declaram que não há conflito de interesses em relação à publicação deste artigo.

reconhecimentos

o apoio do centro de investigação sobre a saúde das mulheres no Hospital feminino de Liverpool, Departamento de saúde das mulheres na Universidade de Liverpool; Bem-estar Das Mulheres projecto Grant RG1073 to Dharani K. Hapangama and Wellbeing of Women’s Entry Level Clinical Research Training Fellowship to Nicola Tempest (supervisor Dharani K. Hapangama) are gratefully acknowledged.