The Christmas Factor / Issue 41 of Protein Spotlight

this is not an article on what multiplies your cholestrolle level over the Christmas period. Ou sobre o que traz – para alguns – terríveis ataques de depressão enquanto as festividades atraem sobre eles. Mas tem a ver com Dezembro. 25th…in uma maneira. O “Fator de Natal” é uma proteína cuja deficiência foi descoberta pela primeira vez na década de 1950 em um menino chamado Stephen Christmas. Também conhecido como factor IX, ou FIX, está envolvido na coagulação do sangue e a sua deficiência causa a forma rara de hemofilia masculina congénita.: hemofilia B. e coincidências sendo o que são, o artigo anunciando a descoberta do fator Natal foi realmente publicado na edição de natal de 1952 do British Medical Journal!A arte da coagulação não é recente. Formas primitivas da cascata provavelmente existiram em vertebrados de Mandíbulas há 450 milhões de anos. As primeiras gravações de problemas na coagulação do sangue são encontradas em textos judaicos em 200 A. D. A referência é indireta e sugere a isenção da circuncisão de qualquer sujeito masculino se dois de seus irmãos já tivessem morrido de sangramento como consequência do ritual. A primeira descrição moderna da hemofilia foi feita por John Conrad Otto – um médico americano – no início do século XIX, onde descreveu a predisposição dos membros do sexo masculino em certas famílias para sofrer de hemorragias frequentes.

a blood clot

cortesia de Yuri Veklich e John W. Weisel
University of Pennsylvania School of Medicine

the case of hemophilia running through the British Royal family – namely Queen Victoria and her descendants – is now famous. Muitos de nós tivemos de desvendar a genética por trás da doença – por vezes referida como a doença real – que apareceu como resultado de uma mutação espontânea no oitavo filho e filho da Rainha Vitória, Leopoldo. Leopoldo morreu jovem de uma hemorragia cerebral, mas deixou para trás duas filhas que, sem saber, estavam no coração da propagação da hemofilia, que atingiu muitas famílias reais por toda a Europa e Rússia. A doença morreu completamente devido à falta de tratamento eficaz, mas também guerra. Como consequência, não se sabe hoje se o filho da Rainha Vitória sofria de hemofilia B, ou a forma mais clássica de hemofilia: hemofilia A.

ambas as formas de hemofilia são doenças congénitas recessivas ligadas a X, Mas as suas mutações são diferentes. A hemofilia B é causada por uma mutação que resulta na deficiência do fator de Natal (FIX) e, como resultado, também é conhecida como a doença de Natal. É a forma rara de hemofilia e afecta 20% dos doentes.

no início do século XX, a doença era apenas conhecida como hemofilia, uma doença de coagulação sanguínea. No entanto, em meados do século, uma observação importante foi feita. O sangue de um doente hemofílico pode coagular o sangue de outro. Isso significava que havia duas formas – pelo menos – de hemofilia, e eles foram nomeados hemofilia A e hemofilia B. hemofilia B foi descrita pela primeira vez em Stephen Christmas. Com o passar do século XX, tornou-se evidente que o processo de coagulação do sangue era muito mais complicado do que se pensava inicialmente. Hoje, sabe-se que pelo menos vinte proteínas diferentes estão diretamente envolvidas na coagulação sanguínea ou inibição da coagulação. O bioquímico Britânico R. G. MacFarlane foi um dos primeiros a descrever a cascata de coagulação do sangue como a conhecemos hoje. E o factor Natal está no centro disso.

se o endotélio de um vaso sanguíneo é danificado, ou ativado por vários produtos químicos, citocinas ou inflamação, ele apresenta o que é conhecido como o Fator tecidular (TF) para a corrente sanguínea. Os fatores tecidulares são encontrados na superfície das plaquetas, que sintetizam uma série de proteínas envolvidas na coagulação sanguínea. Com a ajuda de outro fator, FVII, TF ativa FIX – o Fator de Natal. FIX então ativa o FVIII que, por sua vez, ativa o FX, ele próprio diretamente envolvido na geração de trombina e, em última análise, na formação de fibrina. A hemofilia A – a forma mais comum de hemofilia-é uma deficiência de FX. FX continua a nutrir o processo de coágulo de sangue ativando FIX em uma espécie de ciclo de feedback, em que um outro fator – FXI – ativa FIX que, com FVIII, ativa FX. O resultado líquido é que FIX ativa FX através de duas vias. Como? FIX é composto por quatro domínios diferentes: um domínio do ácido gama-carboxiglutâmico (Gla), dois domínios do factor de crescimento epidérmico (EGFI e II) e um domínio da serina protease. FIX liga-se à superfície plaquetária com o complexo TF/VII através da sua região Gla n-terminus. Na sua forma activada, é clivado um peptídeo curto entre o EGFII e a protease da serina. Isto resulta em uma cadeia leve (Gla, EGFI e II) e uma cadeia pesada (a protease serina), que são mantidos juntos através de uma única ligação dissulfeto. Pensa-se que FVIII se liga ao Domínio da protease EGFII e serina de FIX. Há uma série de locais de ligação de cálcio e magnésio na cadeia de luz de FIX. Ambos os íons podem conferir uma estrutura terciária ao Domínio Gla que, por sua vez, iria torcer o domínio EGFII e serina protease de tal forma que FVIII pode se ligar a eles. FIX poderia então atuar como uma protease serina e ativar FVIII que, por sua vez, ativaria FX… Embora o processo possa soar tão entrelaçado como o tinsel que colocamos em nossas árvores de Natal, o ponto é que FIX – i. e. O fator de Natal – é essencial no processo de coagulação do sangue e sua deficiência causa problemas graves. O tratamento contra a hemofilia foi fraco até que os cientistas conseguiram uma maior compreensão dos grupos sanguíneos e coagulação – que foi apenas em meados do século XX. Actualmente, os doentes podem beneficiar de factores derivados do plasma ou de factores recombinantes, e a terapêutica de transferência de genes pode muito bem ser o tratamento futuro para a hemofilia. Um dos maiores problemas reside nos Hemofílicos que desenvolvem inibidores para os tratamentos, então medicamentos que poderiam contornar a via FIX/FVIII também são necessários. Inversamente, trombose pode ser tratada através da concepção de medicamentos que interferem com as interações entre FIX e TF, ou FIX e FVIII, impedindo assim a coagulação. Stephen Christmas passou uma vida inteira lutando por tratamentos para Hemofílicos e viveu até seu nome de muitas maneiras. Quando o artigo anunciando a descoberta do fator Natal foi publicado na edição de natal de 1952 do British Medical Journal, ele encontrou algumas reações negativas. Deve uma doença de algum tipo estar relacionada com a imagem do Natal? Os autores responderam um pouco sarcasticamente que a proteína precursora do fator Natal não seria chamada de “fator de Véspera de Natal”… Infelizmente, Stephen Christmas morreu com apenas 46 anos de idade, de HIV contraído através de tratamento com produtos de sangue contaminado… apenas cinco dias antes do Natal de 1993.