4.02.4.1.3 Multivariada Controle Estatístico de Processo
Com os reatores químicos e equipamentos de processo em indústria farmacêutica, sendo altamente equipada com um grande número de sensores, os engenheiros de processo e processo químicos são confrontados com o desafio de lidar com a complexidade de várias fontes, de vários formatos e sem precedentes, o fluxo de informações. Sinais digitais de sensores simples, tais como sondas de temperatura, pressão ou pH, são agora complementados por sinais espectroscópicos de sistemas PAT ou medidas analíticas diretas de sistemas cromatográficos on-line.66,87-88 a indústria farmacêutica está passando por uma significativa transformação digital que está impulsionando novas formas de trabalho, exigindo nova infraestrutura De Dados Integrados para suportar sistemas de medição e controle mais complexos. A fim de justificar o investimento em infra-estruturas integradas de sensores e sistemas de controlo de instalações deste tipo, é importante assegurar a aplicação de metodologias eficazes que traduzam as informações dos sensores em resultados accionáveis. Tais metodologias impulsionarão a qualidade constante do produto e benefícios financeiros significativos para a planta de produção que investirá em soluções analíticas avançadas que correspondam à qualidade de sua infra-estrutura de dados.
o Controle multivariado do processo estatístico é um elemento do ecossistema de análise avançada e está em vigor há mais de duas décadas. Ele fornece uma abordagem eficaz para alimentar todas as informações relevantes dos sensores de uma linha de produção em um modelo matemático que projeta o grande número de sinais individuais dos sensores em um espaço de dimensionalidade reduzida (espaço variável latente). Isto, por sua vez, facilita a interpretação da evolução do processo, ou conformando-se que um novo lote está progredindo como esperado ou identificando o desvio do comportamento normal que pode levar a uma deriva do processo em direção ao produto de má qualidade.
o conceito de modelos MSPC foi descrito em mais detalhes anteriormente neste artigo [secção sistemas multivariados de controlo do processo estatístico (MSPC)]. Por conseguinte, a tónica será colocada na aplicação de tais métodos supervisionados para apoiar uma tendência recente na indústria farmacêutica, que é a transição do processo de lote para o fabrico contínuo de ingrediente farmacêutico activo (API). A execução destes processos químicos num modo de fluxo fez progressos significativos no passado decade89-90 e está agora a progredir para a escala de produção.91 a integração de múltiplos passos químicos numa única unidade de processamento contínuo apresenta várias vantagens fundamentais em termos de pegada de fabrico, redução do inventário de compostos químicos intermédios e risco de aumento das actividades.Devido à estrutura mecanicista bem definida sobre cinética, balanço de massa e termodinâmica que pode ser traduzida em equipamentos bem controlados, espera-se que a fabricação contínua de ingredientes farmacêuticos produza consistentemente material de alta qualidade e consistência. Tal estrutura mecanicista é um suporte muito sólido para o desenvolvimento de processos e otimização de processos. No entanto, é importante compreender que nem todas as condições do processo ou modos de falha podem ser modelados a partir de equações de princípio e complementam a compreensão mecanicista—e o seu controlo paramétrico associado—por uma solução de monitorização empírica mais ampla proporcionará benefícios substanciais para identificar novos modos de falha ou sinais precoces de falha do equipamento. MSPC é uma metodologia supervisionada particularmente adequada para tais tarefas, devido à sua capacidade inerente de lidar com o espaço de dados multidimensional e detectar variações sutis em uma assinatura de processo, incluindo mudanças da covariância entre variáveis de processo que seria muito difícil de identificar usando uma abordagem univariada.
no seu artigo sobre “avanços no fabrico contínuo de substâncias farmacêuticas activas (API): monitorização em tempo Real utilizando ferramentas multivariadas” Dumarey et al.92 apresentar uma aplicação de modelagem multivariada baseada no PCA implementada em uma plataforma de processo contínuo de escala piloto integrando cinco etapas químicas consecutivas. Um total de 40 parâmetros de processo a partir de sensores tais como temperatura dos reatores, temperatura do fluido de transferência de calor, pressão, velocidade da bomba de medição de vazão, mas também condutividade foram medidos em cinco posições ao longo da linha. Um modelo PCA foi construído sobre uma janela de processamento de 2 h onde o processo foi mostrado estar sob estado de controle, com uma resolução de tempo de 20 s para cada parâmetro do processo. Os autores destacaram o fato de que o modelo PCA capturou uma baixa quantidade de variância, 10%, 4% e 3% para os três primeiros PC, o que indica um nível limitado de informação estruturada ao longo dos 2 h de tempo de processamento utilizado para construir o modelo. Isto é racionalizado pelo fato de que os processos contínuos são firmemente controlados e a variabilidade ao longo do tempo é baixa, especialmente sobre uma curta janela de processo de 2 h, onde a variabilidade causa comum limitada teria ocorrido. Foi mostrado, no entanto, que a informação estruturada através dos três PC era cientificamente sólida, apresentando clustering esperado alinhado com as interconectividades esperadas das variáveis do processo. Embora estes modelos sejam inerentemente esperados para capturar um baixo nível de informação estruturada do conjunto de treinamento, eles ainda demonstram sensibilidade ao desvio da estrutura capturada do modelo. Além disso, espera-se que os novos padrões de variabilidade não captados pelo modelo que possam ocorrer durante a fase de monitorização sejam identificados pelos diagnósticos do modelo (resíduos de T2 e Q de Hotelling), que são saídas críticas do modelo a incluir na fase de monitorização e diagnóstico dessa implantação do modelo.
o modelo foi usado como uma ferramenta multivariada para monitorar potenciais desvios de processo, em tempo real, a fim de fornecer uma visão sobre a deriva do processo ou problemas de desempenho do equipamento. Durante uma das campanhas de desenvolvimento, os diagnósticos de modelos indicaram excursões a partir de seus limites predefinidos (no modelo residual inicialmente, seguido alguns minutos depois pelo Hotelling’s T2). A análise da causa raiz foi realizada instantaneamente interrogando as contribuições do modelo que indicavam um aumento na velocidade de uma das bombas na linha. Como o impacto no débito, ou seja, a entrega real da bomba, não era visível neste momento, não houve alarme levantado. Note-se que se espera que o fluxo fornecido pelas bombas em um sistema de produção contínua esteja diretamente ligado à qualidade do produto, Uma vez que a variação no fluxo irá afetar o tempo de permanência do material na linha e, portanto, o acabamento da reação. Alarmes normalmente seriam implementados na taxa de fluxo devido à sua criticidade para a qualidade do produto. A falha da bomba identificada neste exemplo teria levado a um aumento contínuo da velocidade da bomba para manter o débito alvo definido pela receita do processo. Até o momento o fluxo do processo começaria a ser afetado é esperado que a bomba teria sido em ou perto de um fracasso completo, levando a impacto direto na qualidade do produto e, portanto, acionar o melhor em um processo de encaminhamento de desvio para o fluxo de resíduos ou potencialmente uma contaminação final do material coletado, o recebimento da embarcação com significativo impacto financeiro para a planta de produção. Ter visibilidade de tal atipicalidade da operação do equipamento no início do problema fornece à equipe de engenharia tempo precioso para resolver o problema do equipamento antes que ele tenha um impacto direto na qualidade do produto. Neste exemplo, é razoável esperar uma transição controlada para uma bomba de reserva, mantendo o fluxo de processo através da linha, enquanto a bomba principal seria reparada.
modelos multivariados utilizados em dados de séries cronológicas fornecem uma abordagem relevante para abordar a complexidade do crescente fluxo de informação gerado pelas fábricas de produção. A abordagem padrão que consiste em focar a tendência dos parâmetros críticos do processo (CPP) ou sobrepor um grande número de informações de sensores individuais em uma tela de sala de controle não é eficaz na captura de variações inesperadas e especiais do processo de causa. Embora ainda haja algum trabalho para definir o papel de tais modelos na estratégia de controle de produtos—geralmente ainda baseada em limites de CPP e testes de produtos finais—é fundamental encontrar o posicionamento certo que permitirá passos acionáveis com base na informação gerada por tais modelos sem o fardo da validação completa do modelo que é susceptível de comprometer, lenta e potencialmente impedir a adoção de tal tecnologia. À medida que a digitalização das instalações de produção continua, o MSPC deve desempenhar um papel central no ecossistema de análise avançada para maximizar o investimento em um grande número de sensores de medição. Esta metodologia tem, de facto, a capacidade de assegurar a qualidade esperada do produto e, ao mesmo tempo, reduzir o custo operacional tão crítico para os gestores de instalações de produção.