Quais são as provas que sustentam a clonidina como analgésico adjuvante?

Julho/Agosto de 2019 Pergunte ao especialista-clonidina pode ser benéfico para a dor neuropática, mas faltam pesquisas adicionais sobre mecanismos de ação.

indicações actuais da clonidina

a clonidina é um agonista parcial com selectividade alfa-2a / alfa-1. Tem sido amplamente investigado em anestesia e terapia da dor em animais e humanos. A clonidina melhora os efeitos analgésicos dos opióides e anestésicos locais. A utilização de clonidina para o tratamento da dor pode causar efeitos adversos, incluindo hipotensão e sedação.A clonidina está disponível como os seguintes produtos aprovados pela FDA: comprimido oral, comprimido de libertação prolongada, sistema transdérmico e solução epidural. A clonidina é também frequentemente adicionada a uma formulação tópica. Para as dores oncológicas, a dose recomendada é de 30 mcg/h como perfusão epidural contínua, titulada com base na resposta clínica.2 para a dor neuropática, a clonidina transdérmica foi titulada de 0, 1 mg/dia para 0, 3 mg/dia ou aplicada como um gel de 0, 1% três vezes por dia.3

a utilização para a dor relacionada com o cancro

a injecção epidural de clonidina é aprovada pelo FDA para o tratamento adjuvante da dor relacionada com o cancro. Está indicada como uma associação com opióides em doentes oncológicos com dor intensa que não é controlada apenas com opióides. Num ensaio controlado aleatorizado (n = 85), a clonidina epidural foi bem sucedida na redução da dor em 45% dos doentes, em comparação com 21% dos doentes num grupo placebo. O único subgrupo neste estudo que relatou um efeito analgésico significativo foi o grupo de doentes com dor neuropática.4 Existe também uma indicação off-label para o sistema transdérmico da clonidina para o tratamento da dor crónica; o sistema transdérmico é considerado o mais eficaz no tratamento da dor descrita como sharp e shooting.5

The National Comprehensive Cancer Network (NCN) 2016 Guidelines for Adult Cancer Pain list clonidina epidural or intratecal infusions as a commonly used interventional procedure. Este tratamento pode ser indicado em doentes que tenham uma elevada possibilidade de alívio da dor a partir de um bloqueio nervoso ou incapacidade de atingir uma analgesia adequada a partir de outros medicamentos ou apresentação de efeitos adversos intoleráveis.6

utilização para neuropatia diabética periférica

uma revisão Cochrane da utilização de clonidina tópica em doentes com neuropatia diabética periférica (PDN) avaliou dois estudos. (Não foram encontrados estudos sobre clonidina tópica para outras condições de dor e ambos os ensaios revelaram um risco moderado a elevado de viés.) Tópica clonidine em comparação com o placebo entregues resultados significativamente melhores para pelo menos 30% de redução na intensidade da dor (taxa de risco: 1.35, 95% intervalo de confiança: 1.03 para 1.77), mas não melhor, pelo menos 50% de redução na intensidade da dor. O número necessário para tratar foi de 8,33, que é maior do que outros tratamentos para PDN. Não houve diferença nos acontecimentos adversos entre os grupos. Os revisores concluíram que a clonidina tópica não deve ser utilizada como terapêutica de primeira linha para a PDN, mas pode ser considerada quando outras opções de tratamento falharam ou estão contra-indicadas.7

mecanismo de Acção

o mecanismo de acção da clonidina no tratamento da dor não é completamente compreendido. Como perfusão epidural, a clonidina produz um efeito analgésico dependente da dose, impedindo a transmissão do sinal de dor para o cérebro. Pensa-se que a clonidina produz analgesia em adrenoreceptores alfa-2 na medula espinhal, limitando a analgesia às regiões do corpo inervadas pelos segmentos espinais.Dois mecanismos propostos para os efeitos analgésicos produzidos pela clonidina incluem a redução da libertação de glutamato e neuropeptídeo excitatório a partir de terminais aferentes centrais, bem como a hiperpolarização dos neurônios do chifre dorsal.Um estudo avaliou os efeitos da clonidina nos receptores do ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) na dor neuropática de ratos. O estudo encontrou uma associação de clonidina que causou fosforilação suprimida no receptor NR1 do NMDA no corno dorsal espinhal. Embora o mecanismo exato não tenha sido descoberto, os resultados podem ter sido devido à ativação dos receptores alfa-2 inibindo o campo, o que leva a uma redução da atividade da proteína cinase A (PKA). Devido à dependência da atividade de PKA em relação à corrente NMDA, uma redução na corrente de PKA pode ter resultado na redução da corrente NMDA. Os resultados do estudo mostraram diminuição da hiperalgesia térmica e da alodinia Mecânica em ratos neuropáticos tratados com clonidina intratecal.8

foram propostos vários outros mecanismos de clonidina. Os agonistas alfa – 2 podem produzir analgesia inibindo a libertação de norepinefrina dos receptores alfa-2 pré-puncionais, o que desencadeia um efeito simpaticolítico.Os agonistas alfa – 2 podem produzir um efeito analgésico activando os adrenoceptores alfa-2 no locus coeruleus. O alívio da dor pode ser causado pela inibição dos canais de Na+. Especificamente, a clonidina inibiu o NaV1. 7, uma isoforma do canal na+ sensível à tetrodotoxina, em células de cromafina adrenal bovina cultivadas. Foi produzido um efeito inibidor aditivo no NaV1. 7 quando combinado com lidocaína.10

conclusão

em resumo, a clonidina é aprovada pelo FDA para o tratamento adjuvante da dor cancerígena, e pode ser benéfica na dor neuropática, mas não há evidência do seu uso fora das injecções epidurais para a dor cancerígena. O mecanismo de Acção para os efeitos analgésicos da clonidina ainda não foi compreendido com várias possibilidades descritas mas não confirmadas.Giovannoni MP, Ghelardini C, Vergelli C, Dal Piaz V. agonistas alfa2 como agentes analgésicos. Med Res Rev. 2009; 29 (2):339-368.

NIH. Biblioteca Nacional de Medicina. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed. Acessado Em 20 De Novembro De 2019.Kumar A, Maitra S, Khanna P, Baidya DK. Clonidina para o tratamento da dor crônica: uma breve revisão das evidências atuais. Saudi J Anaesth. 2014;8(1):929-6.

Duraclon (cloridrato de clonidina) injectável . Lake Forest, IL: Bioniche Pharma USA, LLC; Maio de 2010.

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Wrzosek a, Woron J, Dobrogowski J, et al. Clonidina tópica para dor neuropática. Cochrane Database Syst Rev. 201531; 8: CD010967.

Roh DH, Kim HW, Yoon SY, et al. A clonidina intratecal suprime a fosforilação da subunidade do receptor N-metil-D-aspartato NR1 nos neurónios espinais do corno dorsal de ratos com dor neuropática. Anesth Analg. 2008;107(2):693-700.Helander EM, Menard BL, Harmon CM, et al. Analgesia Multimodal, conceitos atuais e considerações agudas sobre a dor. Curr Pain Headache Rep. 2017; 21(1):3.Maruta T, Nemoto T, Satoh s, et al. A dexmedetomidina e a clonidina inibem a função de na(v)1, 7 independente do alfa(2)-adrenoceptor nas células da cromafina supra-renal. J Anesth. 2011;25(4):549-557.