profilaxia da CMV-fazer ou não fazer, ou seja, a questão

introdução

citomegalovírus (CMV) é o principal micróbio que afecta adversamente a transplantação . A síndrome de CMV foi reconhecida desde os primeiros dias do transplante renal. Na era pré-ganciclovir (GCV), o único tratamento foi a redução da imunossupressão .

na transplantação, a prevenção de uma infecção é tão importante como, se não mais importante do que, tratar um; daí profilaxia. A profilaxia com trimetorprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) reduziu a frequência da pneumonia por Pneumocystis (PCP). Nos receptores de transplante, a CMV Tem efeitos diretos (por exemplo, colite) e indiretos. Estes últimos incluem rejeição do enxerto e susceptibilidade a infecção bacteriana ou fúngica, entre outros .Por conseguinte, não deve ser posta em causa a importância da profilaxia da CMV no transplante. Se um agente estiver disponível que seja eficaz, seguro, fácil de administrar e não muito caro, então ele deve ser dado a todos os receptores de transplante.

o papel da profilaxia está sendo questionado por causa de uma alternativa atraente: terapia preventiva (PRE). A terapêutica envolve a administração de um agente antimicrobiano a uma população que se sabe estar em risco de doença activa ou grave por um marcador epidemiológico ou laboratorial. Por conseguinte, o agente anti-CMV não necessita de ser administrado a todos os receptores de transplante, podendo ser selectivamente administrado a sub-populações em risco, o que pode poupar custos e reduzir a toxicidade. Se for demonstrado que é seguro na prática, então ele vai seriamente desafiar o papel da profilaxia.De facto, foi o que aconteceu. Tanto a profilaxia como a pré-redução da incidência da doença CMV nos receptores de transplante. Agora temos de escolher entre eles .

profilaxia

os estudos iniciais sobre profilaxia consistiram na imunização passiva com imunoglobulinas CMV (Ig). A CMV Ig reduziu o risco de doença CMV em receptores de transplante, mas tendeu a não proteger os doentes D+R mais susceptíveis . O CMV Ig é caro.

profilaxia com os anti-virais aciclovir( ACV), ganciclovir (GCV) e seus pró-medicamentos, valaciclovir (VAC) e valganciclovir (VGC), também protege contra a doença CMV. Ao longo da década de 1990, surgiram dados que deram aos médicos transplantados opções em evolução para a profilaxia da CMV.

num ensaio clínico aleatorizado controlado com placebo (RCT) em receptores de transplante renal, o VCA reduziu a taxa de doença sintomática por CMV . Nos receptores de transplante alogénico de medula óssea (TMO), o VCA foi superior ao placebo na redução do risco de infecção e doença por CMV. Quando comparado com o GCV, no entanto, a profilaxia do VCA tendeu a ser inferior .

a formulação oral de GCV, num RCT para profilaxia contra a infecção por CMV, revelou− se superior ao placebo, com o benefício a estender-se ao subgrupo D+R.

embora o VCA tenha sido eclipsado pelo VGG ao longo de grande parte da década de 1990, o seu pró-fármaco, VAC, protegeu receptores renais seronegativos da doença CMV . O braço VAC teve uma menor incidência de rejeição aguda. Críticos deste estudo destacaram problemas como a alta taxa de doença CMV no grupo placebo .O VGC pró-fármaco demonstrou também ser seguro e eficaz nos receptores de transplantes .

assim a profilaxia funciona, e vários agentes estão disponíveis. Mas a profilaxia parece implicar universalidade; não é discriminatória. Todos os receptores de transplantes recebem profilaxia de PCP. No entanto, os receptores de transplante diferem no seu risco para a doença CMV. A profilaxia Universal, portanto, pode ser excessiva, especialmente porque GCV e VGC não são sem toxicidade , portanto pré.

terapêutica preventiva

Schmidt et al. receptores submetidos a transplante de medula óssea (TMO) a uma lavagem broncho-alveolar (BAL) no dia 35 e submetidos a um teste de fluido BAL por culturas de frascos para injectáveis com concha (VPC) para CMV. Os doentes com CMV-positivos foram aleatorizados para GCV ou placebo. A taxa de pneumonia CMV no grupo CMV-negativo (sem profilaxia) foi de 12%; a taxa no grupo CMV-positivo aleatorizado para placebo foi de 70% e a taxa no grupo CMV-positivo randomizado para GCV foi de 25%. Nenhum doente que tenha completado o tratamento completo com GCV desenvolveu pneumonia por CMV.

num editorial de acompanhamento, Rubin cunhou a frase PRE. Rubin e seus colegas desenvolveram esta estratégia ao longo de outra trilha: ao definir o risco para a doença CMV com um marcador epidemiológico (em vez de um laboratório), eles elegantemente demonstraram os benefícios do PRE. Na sua instituição, 121 receptores de transplantes imunossupressores que receberam anticorpos anti-linfocitários foram aleatorizados para GCV I. V. ou placebo. A redução da doença CMV no braço GCV foi estatisticamente significativa .

PRE não poderia ter decolado sem avanços nos diagnósticos CMV. O ensaio de antigenemia pp65 e a aplicação generalizada da metodologia PCR proporcionaram aos clínicos os meios de monitorização da actividade CMV . Estudos mostraram que estes testes são sensíveis e específicos, com bons valores preditivos negativos, que tendem a ser positivos antes dos sintomas .

os médicos que subscrevem o pré poderiam adiar a entrega de GCV a todos os receptores de transplante até que houvesse antigenemia ou Dnemia pp65. Esta estratégia revelou− se eficaz na redução das taxas de infecção e doença por CMV, mesmo em doentes com D+R.

problemas de profilaxia

dois problemas foram identificados como estando relacionados com profilaxia: doença com CMV retardada e resistência com GCV.

Shibolet et al. verificou-se que alguns receptores de transplante desenvolveram doença CMV mais de 2 anos após a transplantação; a ocorrência de doença CMV tardia não estava correlacionada com o uso precoce de profilaxia anti-viral ou episódios de rejeição. Em um ensaio que empregou 100 dias de profilaxia de VGC, 18% desenvolveram doença CMV na marca de 12 meses .A natureza não discriminatória da profilaxia viola um princípio básico das doenças infecciosas, uma vez que um antibiótico é administrado por períodos prolongados a todos os doentes, independentemente da sua susceptibilidade à infecção por CMV. A consequência é a resistência GCV. Numa unidade que tinha gerido 240 receptores de transplantes de órgãos com profilaxia por GCV durante 100 dias, Limaye et al. observou-se que 17 desenvolveram doença CMV para além de 101 dias após o transplante; cinco deles tinham vírus resistentes ao GCV. O VGC, através de uma melhor bio-disponibilidade, pode não estar associado a problemas semelhantes, como sugerido recentemente .

problemas com pré

uma fraqueza do Pré é que o antigénio ou ADN pp65 pode ser detectado pouco antes, ao mesmo tempo que ou após as manifestações da doença. Perde-se a oportunidade de se antecipar; é preciso utilizar doses de tratamento de GCV.

Paya et al. seguiu-se receptores de transplante de fígado com PCR e VPC semanais. Quando o ADN do CMV foi detectado, o doente foi aleatorizado para P.o. GCV ou placebo. O estudo tentou avaliar a utilidade do p.o. GCV no PRE. A probabilidade cumulativa da doença CMV foi zero no braço GCV, 5% no braço placebo. No entanto, em 23% dos doentes com D+R, a positividade da PCR foi detectada de forma tão próxima temporalmente em relação ao início da infecção por CMV que o uso de P.o. GCV foi impedido.

embora a antigenemia pp65 e a Dnemia CMV geralmente precedam a doença, este não é universalmente o caso . Uma explicação para isso é o intervalo entre a coleta do espécime de sangue e o resultado—isso pode estar relacionado com a (falta de) frequência de extrações de sangue, ou (falta de) frequência de corridas de PCR. A explicação biológica pode ser a rapidez da replicação viral em pacientes com R−. Em doentes imunocomprometidos, o tempo de duplicação do CMV é de cerca de um dia .

profilaxia vs pré

profilaxia e pré foram comparados num RCT por Singh et al. . Receptores de transplante de fígado foram aleatorizados em dois grupos. Um grupo recebeu P. O. ACV. O outro recebeu VVG se as culturas de vigilância renderam CMV. O braço ACV tinha mais doença CMV. Perguntamo-nos se este estudo mostrou a fraqueza do VCA em vez da estratégia profiláctica. No entanto, estes investigadores forneceram dados de acompanhamento impressionantes que sugerem a superioridade do: ao utilizar VGC numa abordagem preventiva, não foi observada doença de CMV de início tardio. Na verdade, não foi registada qualquer doença CMV após 189 anos de seguimento pessoal . Significativamente, no entanto, uma meta-análise sugeriu que a profilaxia reduziu a taxa de efeitos indiretos da doença CMV, tais como infecções bacterianas .Pré-biologicamente superior?

nos receptores da BMT, a recuperação das células CD8+ é importante para a prevenção da doença CMV . Os receptores da BMT que receberam profilaxia com GCV não recuperaram as respostas das células T específicas do CD8+ e do CD4+ CMV. O espaço não permite uma discussão detalhada da imunologia CMV, mas em pessoas tratadas com GCV, nem todos os antigénios virais podem estar disponíveis para activar as respostas das células T. Pode parecer que permitir a replicação viral de baixo grau, de modo que o repertório completo de antigénios virais é expresso, ajuda a recuperação imunitária. Mas os dados em receptores de BMT podem não ser aplicáveis a receptores de transplantes de órgãos sólidos.A doença de CMV tardia pode também estar relacionada com a necessidade contínua de imunossupressão. Os inibidores da calcineurina foram descritos como uma PCR in vivo . A ciclosporina não reactiva, por si só, o vírus latente, enquanto os anticorpos anti-linfócitos o fazem. Uma vez que o vírus de replicação activa esteja presente, contudo, a ciclosporina, o tacrolimus e a rapamicina podem promover a replicação viral. Uma combinação destas teorias sugere que seguir o doente de perto para evidência de actividade viral e suprimir o vírus quando a actividade é detectada pode ajudar na reconstituição imunitária, enquanto se toma cuidado dos efeitos in vivo da PCR dos inibidores da calcineurina.

Custo

Kusne et al. demonstrou que o PRE foi rentável em comparação com a profilaxia. Singhal et al. estudou uma abordagem de “profilaxia orientada” contra a profilaxia e concluiu que a primeira custou £1587 menos por ano de vida. Recomendaram que as unidades de transplante de fígado adotassem uma estratégia específica. Uma vez que o seu braço de “profilaxia orientada” não incluiu o custo da monitorização da antigenemia ou Dnemia pp65, tal não é completamente preexistente como é habitualmente praticado. No entanto, o seu artigo sugere que abordagens específicas economizam dinheiro.

conclusão

a Tecnologia fornece escolhas que podem ser desconcertantes. Até que o argumento a favor ou contra cada estratégia possa ser feito de forma convincente através de um RCT adequadamente alimentado (e os pontos finais devem incluir os efeitos diretos e indiretos da CMV), nós, médicos, teremos que encontrar um caminho médio que incopora elementos de ambas as estratégias. Os doentes com maior risco de doença CMV—D+R− ou os receptores de anticorpos anti-linfocye—podem necessitar de profilaxia, enquanto outros doentes podem ser seguidos pelo modo preventivo.Declaração sobre conflitos de interesses . Nenhuma declarada.