INTRODUCTION
Humans have been using hypnotic-sedative agents for many centuries. Os barbitúricos apareceram na década de 1930, e a primeira benzodiazepina (clordiazepóxido) foi comercializada no início da década de 1960. as benzodiazepinas estão entre os medicamentos psicotrópicos mais comumente prescritos em todo o mundo e a prevalência do uso de longo prazo na população em geral é de ∼2% a 7%. O problema do uso de benzodiazepinas está relacionado com o uso de altas doses e associado com o uso das drogas tem sido abuso, dependência e sequelas de privação.1,2 Clonazepam como observado com outras benzodiazepinas tem propriedades hipnóticas, sedativas, ansiolíticas, anticonvulsivantes, relaxantes musculares e amnésicas. É rápida e completamente absorvida após administração oral e extensivamente metabolizada no fígado, principalmente pelas isoenzimas 3A4 do citocromo P450 (CYP), ao seu principal metabolito 7-aminoclonazepam, que tem uma actividade anticonvulsivante fraca e é excretada principalmente na urina.Sabe-se que o CYP3A4 está envolvido no metabolismo de uma grande variedade de xenobióticos e tem um grande potencial para interacções medicamentosas. Esta enzima também apresenta um polimorfismo genético.Os parâmetros farmacocinéticos do Clonazepam são apresentados no quadro 11. 5-7 os potenciais problemas associados ao uso indevido ou ao abuso do clonazepam incluem dependência física e psicológica, pensamentos ou acções suicidas, agravamento da depressão, distúrbios do sono e agressão.Depressão do sistema nervoso Central e, raramente, depressão cardiorrespiratória caracterizam sobredosagens orais de benzodiazepinas. Foi notificado coma Cíclico num rapaz de 4 anos, seguido de uma ingestão de clonazepam, com um nível plasmático de 69 ng/mL, no sangue colhido pouco depois da admissão. O nível no doente com 17 kg seria equivalente a 14 a 32 mg num adulto. Isto significa que uma sobredosagem aguda de clonazepam de 14 a 32 mg, administrada por via oral, produziu uma concentração plasmática de 69 ng/mL.Com concentrações plasmáticas de clonazepam > 100 ng / mL adicionalmente reflectidas em doses terapêuticas, podem ocorrer sintomas tóxicos tais como sonolência e ataxia.Um quadro de concentrações toxicológicas de fármacos compilado por Regenthal et al11 indica que 1000 ng / mL de clonazepam é uma concentração letal comatose. Um caso relatado de uma interacção fatal causada pela ingestão de oxicodona e clonazepam foi relatado por Burrows et al.A análise quantitativa do plasma femoral revelou uma concentração de clonazepam de 1410 ng / mL. A concentração relatada refletiu a concentração presente no momento da morte e não foi falsamente elevada devido à redistribuição pós-morte como um espécime femoral foi usado para análise.Alguns estudos publicados relataram o uso de clonazepam na abstinência das benzodiazepinas; no entanto, observações recentes sugerem a existência de abuso de clonazepam.Um caso relatado de dependência de clonazepam de megadose foi relatado por Mowla et al.Uma mulher de 24 anos estava a utilizar ∼180 mg / dia de clonazepam em 3 doses divididas sem qualquer problema médico. O paciente foi capaz de tolerar uma dose tão alta de clonazepam sem comprometimento evidente na função psicomotora, fala, orientação e consciência. Ela só experimentou tensão incontrolável e insónia após diminuir o clonazepam. No entanto, as concentrações séricas de clonazepam não foram indicadas.Como a tolerância ao clonazepam se desenvolve em muitos pacientes, tem sido difícil identificar uma correlação clara entre os níveis séricos de clonazepam e eficácia ou toxicidade. Em doentes com epilepsia tratados com doses terapêuticas de clonazepam, foram notificadas concentrações séricas na ordem de 20 a 70 ng/mL e concentrações do fármaco acima do intervalo de referência recomendado que faz com que o laboratório comunique imediatamente ao médico prescritor (ou seja, nível de alerta laboratorial) seja de 80 ng/mL.15,16 o intervalo terapêutico de referência / concentração recomendada de clonazepam utilizado como medicamentos Ansiolíticos/hipnóticos é de 4 a 80 ng/mL (o “nível de alerta laboratorial” é de 100 ng/mL).Alprazolam é uma triazolobenzodiazepina usada no tratamento da ansiedade, depressão e ataques de pânico. Está sujeito a abusos e os abusadores são mais propensos a ser homens e muitas vezes Adolescentes.O fármaco é a benzodiazepina de Acção intermédia a curta com semi-vida de eliminação entre 9 e 16 h. é metabolizado pelo CYP3A4/5, produzindo alfa-hidroxi-e 4 – hidroxi-alprazolam como metabolitos iniciais principais. Ambos têm menor afinidade intrínseca para o receptor das benzodiazepinas do que o alprazolam e aparecem no plasma humano em <10% das concentrações do fármaco original. Efeitos secundários (sonolência, sedação, etc.)) são consistentes com a sua acção primária agonista das benzodiazepinas e aumentam de frequência com concentrações plasmáticas no estado estacionário mais elevadas. Tal como acontece com outras benzodiazepinas, a tolerância desenvolve-se aos efeitos depressivos centrais do alprazolam e os efeitos secundários diminuem também ao longo do tempo com a administração contínua. Devido à sua semi-vida relativamente curta, a interrupção abrupta do tratamento com alprazolam pode ser seguida por 1 ou mais síndromes de descontinuação (recorrência, rebound ou descontinuação). Os efeitos depressivos do SNC tornaram-se marcadamente mais prevalentes quando a concentração aumentou >60 a 70 ng/mL. Em qualquer dose diária, a concentração plasmática real no estado de equilíbrio varia consideravelmente entre os doentes. Estas diferenças são atribuíveis a variações na depuração metabólica e, possivelmente, também à conformidade incompleta com o regime posológico prescrito.18, 19 por exemplo, os níveis plasmáticos dos doentes que tomaram uma dose diária de 6 mg variaram entre 40 e 107 ng/mL,20 e a ampla distribuição das concentrações plasmáticas de alprazolam no estado estacionário entre 94 doentes que receberam uma dose diária de 5 mg/dia foi também encontrada (intervalo = 0-181 ng/mL).19 No estudo de Greenblatt et al,21 a dose diária média foi de 5,7 ± 2,3 mg/dia (33% dos pacientes estavam recebendo doses diárias na faixa de 7 a 10 mg/dia) e a média de plasma alprazolam concentração foi de 60 ± 40 ng/mL, com um intervalo de 0 a 214 ng/mL.Actualmente, o intervalo terapêutico de referência/concentração recomendada de alprazolam é de 5 a 50 ng/mL (“nível de alerta laboratorial” é de 100 ng/mL). Nos utilizadores crónicos, as concentrações plasmáticas efectivas podem ser marcadamente mais elevadas do que nos não consumidores.16 até à data, não existe tratamento específico ou internacionalmente reconhecido para a dependência das benzodiazepinas. Embora os tipos de intervenção sejam diferentes, o objectivo comum do tratamento continua a ser a abstinência total das drogas. No entanto, a maioria dos doentes que sofrem de dependência de doses elevadas não conseguem alcançar a abstinência a longo prazo e, nestes casos, alguns clínicos têm estado a utilizar tratamento de “substituição” com benzodiazepinas há décadas.A monitorização terapêutica do fármaco (MDT) é o método específico de farmacologia clínica para a monitorização da terapêutica através da medição das concentrações séricas do fármaco, seguida de interpretação e boa cooperação com o clínico. É uma ferramenta poderosa que permite adaptar o tratamento às necessidades específicas de cada paciente. TDM pode ajudar na medicina personalizada na monitorização da adesão, ajuste de dose, minimização dos efeitos colaterais, diminuição da mortalidade e morbilidade, e redução do custo dos cuidados de saúde também no tratamento de distúrbios psiquiátricos. Fenotipagem e genotipagem podem aumentar a monitorização terapêutica do fármaco em níveis mais elevados.24-26 no relatório de caso, gostaríamos de demonstrar a utilização de MDT durante o intervalo de segurança em um paciente com grave dependência de benzodiazepinas.
posição numa tabela 1
farmacocinética do Clonazepam
