quando desafiado por um intruso, o sistema imunológico gera uma série desconcertante de diferentes subconjuntos de linfócitos T. Células em subconjuntos funcionalmente distintos de alguma forma partilham especificidade para um antigénio idêntico. Um mecanismo para gerar esta diversidade clonal é agora explicado por John Chang, Vikram Palanivel, Steven Reiner (University of Pennsylvania, Philadelphia, PA), e colegas.
os marcadores de polaridade e destino (vermelho e verde) segregam durante a primeira divisão de células T estimuladas.
REINER / AAAS
os subconjuntos, dizem os pesquisadores, surgem da Primeira Divisão assimétrica que uma célula T ingênua faz depois de ser estimulada pelo antigénio. A fonte da assimetria é a sinapse imunológica—a conexão da célula T ingênua com a célula antigênica (APC) que a está estimulando. Como a célula T se divide, a célula T Sinapse-proximal torna-se uma célula efectora responsável pelo combate imediato, enquanto a célula Sinapse-distal se torna uma célula T de memória.
o modelo está em contraste com duas teorias principais que têm sido usadas para explicar a geração de células T efetoras e de memória. Alguns pesquisadores pensam que os primeiros visitantes dos APCs se tornam efetores, enquanto os visitantes tardios do APC idêntico se tornam células de memória. Outros imunologistas acreditam que as células efetoras se desenvolvem primeiro e então às vezes se tornam células de memória mais tarde na vida.
estes modelos, diz Reiner, ” são não-econômicos, não-colaterais. Estávamos muito insatisfeitos com os modelos.”
havia também indícios de que algo mais estava acontecendo. Sabe—se que a diferenciação das células T requer estimulação, uma pausa e, em seguida, mais estimulação-um processo denominado “priming”.”Talvez, pensou Reiner, a pausa surgiu porque as células sendo estimuladas não se tornaram subtipos diferenciados de células T, mas tiveram que dividir primeiro. Ele ganhou provas para esta teoria da divisão obrigatória, mas não sabia exatamente por que a divisão era necessária.
a outra pista era que a estimulação das células T nunca produziu uma população limpa de apenas um subconjunto de células T, não importando qual coquetel de citocinas foi usado para coaxar as células em uma única direção. “Nós, como um campo varreu isso para debaixo do tapete, assim como varremos o atraso para baixo do tapete”, diz Reiner. “Se estimulares uma célula T, parece ter um destino complexo.”
the breakthrough came when researchers took a closer-literal. “O campo de imagem realmente nos deu a epifania de como poderia ser determinístico”, diz Reiner. Quando os investigadores viram as células T a vaguear pelos gânglios linfáticos, viram que as células T inicialmente saltavam para dentro e para fora dos APCs. Mas depois de 8 a 10 horas, quando a célula T se compromete com a divisão da célula, ela se colocou e fez contato prolongado com um APC. Havia reivindicações conflitantes sobre se o contato durou até a célula T dividida, mas essa distinção “provavelmente não importa muito”, diz Reiner. “Enquanto a polaridade for estabelecida, ela pode persistir através da divisão.”
” a parte difícil estava tentando prová-lo”, diz Reiner. “Funcionou miseravelmente in vitro.”Depois de um ano perdido, Reiner e colegas tentaram um sistema in vivo. Rotularam as células T e injectaram-nas em ratos imunizados. Após uma pausa para permitir a ativação, as células T que ainda não haviam se dividido poderiam ser vistas com base em seu nível de fluorescência total (ao invés de metade).
estas células tinham um conjunto de determinantes de células de polaridade e efectores de um lado da célula, ao lado da sinapse imunitária, e outros determinantes de células de polaridade e memória do outro lado. Estas localizações foram mantidas através da primeira mitose das células T transferidas. Ordenando as células com base nestes marcadores revelou que os dois tipos de células resultantes tinham funções efetoras bona-fide e de memória, respectivamente.Por roping na sinapse, explica Reiner, uma célula móvel pode aproveitar as vias assimétricas que são comumente usadas por células estacionárias. Para pesquisadores que estudam células imunitárias móveis, “nosso paradigma para sinalização foi muito procariótico-uma célula responde uniformemente a um sinal de fora”, diz Reiner. “Mas os linfócitos devem saber diversificar uma divisão.”
uma única célula T estimulada por antigénios pode criar duas filhas com dois destinos, desde que não se diferencie antes da divisão celular. E isso pode não ser o fim da história. Algumas células T fazem visitas repetidas aos APCs. Cada visita pode repolarizar a célula e levar a uma divisão que duplica ainda mais a diversidade funcional da linhagem.Reiner admite que alguma diversidade pode depender da maturação e não de vias assimétricas. Mas a lógica do caminho da assimetria é certamente atraente. “Muitas pessoas ficaram impressionadas com isso”, diz ele. Ele está ocupado estudando quanto tempo a assimetria persiste após a primeira divisão, mas também está apreciando a descoberta inicial. “Não consigo imaginar o topo desta”, diz ele. “Foi divertido.”