introdução
a alimentação é um importante factor ambiental que também pode influenciar o genoma humano (1). Os produtos mais comuns encontrados, muitas vezes inseparáveis, na dieta ocidental são o leite e o açúcar. O leite e os produtos lácteos são recomendados pela maioria das sociedades nutricionais como fontes proteicas importantes e pelos seus efeitos no metabolismo do cálcio e na mineralização óssea (2).
o Leite tem características marcantes, e de longe, o mais importante de tudo é que o leite é o único nutriente que tem a capacidade de sustentar o crescimento pós-natal em todos os mamíferos (3). Recentemente, o leite foi identificado para activar o mTORC1 nas células do receptor, induzindo assim um crescimento controlado específico da espécie (15). Em consequência, o leite deixou de ser considerado “apenas alimento”, passando a ser um factor importante da evolução dos mamíferos (3, 4).Historicamente, o consumo de leite e a sinalização eram limitados ao período de enfermagem de diferentes mamíferos. O Neolítico Homo sapiens foi o primeiro a introduzir leite em sua cadeia alimentar entre 8000-10, 000 anos atrás (5, 6). Hoje em dia, o leite e os produtos lácteos são elementos importantes da dieta da sociedade ocidental, consumidos por crianças e adultos bem depois da Idade do desmame (2). Novos dados emergentes destacam os efeitos negativos do estilo de vida Ocidental (estresse, sedentarismo e dieta desequilibrada) na saúde e suas profundas implicações nos Estados da doença, em comparação com várias populações que vivem naturais (7-9).
as principais características da dieta ocidental são uma elevada carga glicêmica, aumento da ingestão de proteínas animais e leite e seus derivados, todos eles sendo conhecidos por superestimular o alvo mamífero do complexo de rapamicina 1 (mtroc1) (10). O estado de ativação crescente de (MTRC 1) tem sido ligado à obesidade, T2DM, síndrome metabólica, câncer, doenças neurodegenerativas e envelhecimento precoce (11-17).
o leite contém elevadas quantidades de hormonas estimuladoras do crescimento, tais como o IGF-1, cujas concentrações têm sido mostradas como elevadas mesmo após o leite ser transformado (pasteurização, homogeneização e digestão) (18).
as sequências de aminoácidos são as mesmas para o IGF-1 humano e bovino, pelo que o IGF-1 bovino pode ligar-se ao receptor IGF humano (19). Além disso, a digestão do IGF-1 no intestino está a ser protegida pelas proteínas do leite, pelo que o IGF permanece activo no soro após o consumo de leite (2).
o leite é frequentemente consumido em associação com produtos à base de proteínas de soro de leite, e esta combinação eleva os níveis de insulina pós-prandial e os níveis plasmáticos basais de IGF-1 (20).
curiosamente, os níveis séricos de IGF-1 do consumidor não são aumentados pelo próprio conteúdo de IGF-1 do leite de vaca, mas pela estimulação da produção hepática de IGF-1 através da transferência de aminoácidos induzida pelo leite (4).
apesar dos seus baixos índices glicémicos (GI), tanto os produtos lácteos fermentados como os não fermentados induzem respostas insulinémicas três a seis vezes superiores (21).
o leite, a insulina e o factor de crescimento da insulina 1 (IGF 1)
o leite exerce os seus mecanismos sinalizadores induzindo um aumento duradouro dos níveis séricos de IGF-1 e uma rápida regulação pós-prandial da secreção de insulina (22, 23). Curiosamente, o leite e os seus derivados têm demonstrado aumentar os níveis de IGF-1 mais do que outras fontes de proteínas alimentares (9-16). O IGF-1 tem principalmente funções metabólicas e proliferativas, agindo como uma hormona com efeitos metabólicos distintos e receptores IGF-1 específicos, que estão presentes em quase todas as células do corpo humano. O IGF – 1 é o mediador da atividade estimulante do crescimento do GH (2).
o IGF-1 sérico é produzido principalmente pelo fígado, com mais de 90% das moléculas a ligarem-se à proteína-3 de ligação do IGF (IGFBP-3) (18). A síntese do IGF – 1 é assunto de hormônios, nutrição, idade, sexo e variabilidade genética. O IGF – 1 é um factor mitogénico forte, promovendo o crescimento e a proliferação celulares e inibindo a apoptose (24). O crescimento e a proliferação celulares são induzidos pela activação do receptor IGF-1 (IGF1R) e pela subsequente regulação da cascata de sinalização fosfoinositol-3-quinase (PI3K)–proteína cinase B (AKT).
os aminoácidos insulinotrópicos, que residem predominantemente na fracção de soro de proteínas lácteas solúveis, são os principais factores responsáveis pela estimulação da secreção de insulina, exercendo assim os efeitos tropicos mais fortes da insulina e não o teor de hidratos de carbono do leite (3).
a glutamina e os aminoácidos essenciais de cadeia ramificada (BCAAs), tais como a leonina, a isoleucina e a valina, promovem a síntese e secreção de insulina mediada pelo mtroc1 nas células pancreáticas (3).
assim, o leite e os produtos lácteos, que são enriquecidos em BCAAs essenciais, inalando níveis mtroc1 (25, 26). a ativação do mtroc1 também é promovida pela leucina, um aminoácido insulinotrópico encontrado nas proteínas do leite (4).
curiosamente, a maior quantidade de leucina não é encontrada em fontes de proteínas animais (8%), mas em proteínas de soro de leite (14%) (27).
o desenvolvimento de resistência à insulina e diabetes mellitus tipo 2 pode ser predito com precisão pela persistência de níveis elevados de BCAA (28-32).
um fator importante para a síntese hepática de IGF-1 é o triptofano, que é encontrado principalmente em α-lactalbumina, uma proteína abundante de soro de leite (33,34).
outro factor importante criticamente envolvido na activação do mtroc1 é a glutamina, porque promove a absorção da leucina celular (35), sendo também um precursor crucial da via da glutaminólise (36-38). O palmitato de ácido gordo, que compreende aproximadamente 32% dos triglicéridos do leite (39, 40), também é capaz de ativar mTORC (41) e melhorar sua translocação lisossômica (41), no mesmo lugar onde BCAAs ativam mTORC1 (42, 43).Como consequência, a dieta ocidental típica, constituída principalmente por combinações de proteínas do leite e produtos de elevado índice glicémico, tem um importante efeito estimulante sobre os níveis séricos de insulina e IGF-1, promovendo assim a mitogénese e a antiapoptose (3). Além disso, milk também transfere um “software” de sinalização epigenética para o seu consumidor, sob a forma de microRNAs, que são transportados para as suas células alvo através de nanovesículos secretários extracelulares chamados exossomas (44).
ACNE e civilização ocidental
Acne tornou-se uma doença quase universal nas sociedades ocidentais, com taxas de prevalência de 79-95% na população adolescente, 40-54% em indivíduos com mais de 25 anos de idade e 3-12% em pessoas de meia-idade (45). A Acne é atualmente considerada um resultado óbvio de uma nutrição desequilibrada induzida pela dieta ocidental, um fator bem conhecido que exagera a sinalização insulina/IGF-1 (23).
a Acne não foi encontrada em sociedades não ocidentais (Inuits, Ilhéus okinawanos, caçadores Aché, Ilhéus Kitavan), cujas populações continuam a aderir às condições alimentares paleolíticas (45). Em contraste, o acne evoluiu para uma doença quase epidêmica nas sociedades ocidentais, destacando o enorme papel desempenhado pelos fatores ambientais em sua patogênese (45). O conhecimento sobre a ligação entre a acne e a nutrição culminou com a descoberta de que o aumento da ingestão de hidratos de carbono hiperglicémicos e de leite é um factor importante na activação do mTORC1 (18, 46, 47).Os fatores ambientais parecem ser os pilares mais importantes no desenvolvimento do acne em sociedades modernizadas, e a identificação destes fatores pode ser a chave para o tratamento do acne nas populações ocidentais (45,48). A dieta ocidental pode ser considerada como uma dieta Neolítica maximizada, caracterizada pelo aumento do consumo de carboidratos hiperglicémicos e produtos lácteos, que são conhecidos por aumentar os níveis de insulina, produção IGF-1 e sinalização mtroc1, elementos-chave da patogênese da acne (23, 49).
em 1885, Bulkley, após um extenso estudo dietético que incluiu 1500 pacientes com acne, foi um dos primeiros investigadores que levantou a suspeita sobre a relação entre o consumo de leite e a acne (50). Mais recentemente, os epidemiologistas de Harvard Adebamowo et al (51-53) forneceram a primeira evidência epidemiológica sobre a relação entre o consumo de leite e a acne, depois de avaliar os dados coletados do estudo retrospectivo de saúde dos enfermeiros II e do estudo prospectivo de crescimento de hoje.
mais tarde, outros estudos clínicos controlados realçaram a correlação entre o consumo de leite e acne vulgaris (54-57), identificando o leite, o consumo de gordura saturada e trans e uma carga hiperglicémica como factores principais que induzem ou agravam a acne vulgaris (58).
consumo de leite, níveis séricos de IGF-1 e ACNE
embora a acne seja considerada uma dermatose directamente induzida pelos efeitos dos androgénios no folículo pilosebáceo, o seu curso está muito mais fortemente correlacionado com GH e IGF-1, do que com os níveis plasmáticos de androgénios (59). Estas alterações nos níveis séricos de IGF-1 foram identificadas especialmente em doentes adultos com acne (60, 61).
A ligação entre acne e dieta é, portanto, fortemente relacionados com o estilo de vida Ocidental, caracterizada pelo aumento no consumo de hyperglycaemic hidratos de carbono, bem como insulinotrópicos leite e produtos lácteos, o que, eventualmente, levar a um aumento da secreção de insulina e insulina-like growth factor-1 (IGF-1) sinalização (22, 45, 47, 62).
MTORC1 inactivado em ACNE VULGARIS
Acne é actualmente considerado um membro de doenças metabólicas provocadas pelo mTORC1, uma família que também inclui diabetes tipo 2, obesidade e cancro (45, 49). Acne, juntamente com outras doenças do mundo civilizado, tais como obesidade, hipertensão arterial, resistência à insulina, diabetes mellitus tipo 2, câncer e doença de Alzheimer (28, pp. 63-66), está associado com o aumento da insulina/IGF-1 de sinalização, induzida pelo hyper-glicêmico, dieta e aumento do consumo de produtos lácteos (22, 23, 52, 53, 62). Estas doenças da civilização são consideradas um indicador de sinalização sistemicamente exagerada do mtroc1, sendo o acne o mais visível de todos devido à sua localização na pele.
mTORC1
O mTORC complexo, composto de mTORC1 e mTORC2, é um sistema complexo, que responde a vários estímulos ambientais para o controle de diversos processos celulares (48). o mtroc1 é um conhecido promotor do crescimento celular e da proliferação em resposta a processos anabólicos (67). Além disso, o MTRC estimula a transcrição e tradução genética, a biogénese ribossómica e a insulina, a proteína e a síntese lipídica, ao mesmo tempo que suprime mecanismos autofágicos (68-73). A dieta ocidental actua como um forte sinal metabólico para o alvo mamífero do Complexo 1 de rapamicina( mtroc1), através da glucose (ATP/estado energético da célula), aminoácidos essenciais (predominantemente leucina), factores de crescimento (insulina, IGF-1, fibroblastos factores de crescimento (FGFs) (74).
a activação do MTRC requer a coexistência de cinco vias principais:
1) a presença de factores de crescimento como a insulina e o IGF-1 (69, 75-77);
2) energia celular suficiente, fornecida por glicose e ATP (78, 79);
3) A disponibilidade de aminoácidos, principalmente Bcaa, essenciais, tais como a leucina (25, 69, 73, 74, 76, 77);
4) A presença de glutamina (35, 38), e
5) A disponibilidade de ácidos graxos saturados, especialmente o ácido palmítico (41).
o leite e a activação do mtroc1
o leite fornece BCAAs activando o mtroc1 – o leite é uma importante fonte de BCAAs essenciais, especialmente a leucina (27), que é um dos principais activadores do mtroc1 (80). Milk Provides Glutamine Activating mTORC1-Milk proteins contain 8.09 g de gluta-mine / 100 g, 70% mais do que carne de bovino, que contém 4,75 g de glutamina / 100g (81). A glutamina activa o mTORC1 através da via da glutaminólise e controla a captação de leucina celular através do transportador de aminoácidos do tipo L (LAT) (82-84).
o leite estimula a incretina e a secreção de insulina – apesar dos índices glicêmicos relativamente baixos do leite inteiro e do leite magro, o índice insulinémico é muito mais elevado, para o leite de vaca inteiro e para o leite magro, respectivamente (85, 86). A fracção proteica do soro de leite é a principal fracção proteica insulinotrópica no leite de vaca (87), mas os aminoácidos derivados do soro de leite também exercem efeitos insulinotrópicos nas células pancreáticas (82, 88).
o leite estimula a secreção IGF – 1 activando a investigação alargada do mtroc1 confirmou que uma dieta rica em leite aumenta os níveis séricos do factor de crescimento insulino – 1 (IGF-1) (89).
Milk Provides Palmitic Acid Activating mTORC1 – The amount of lipids in bovine milk ranges form 3.5 to 5%, with almost 98% of them being composed triacilglicerols (39). O principal ácido gordo dos lípidos do leite é o palmitato (C16: 0) (39, 40), que activa o mTORC1 no compartimento lisossómico, da mesma forma que o BCAAs (41).Vários estudos revelaram a relação entre o aumento do IMC, o perfil BCAA e a resistência à insulina (90). Foram propostas concentrações plasmáticas elevadas de BCAAs (leucina, isoleucina, valina) como marcadores de obesidade e resistência futura à insulina em crianças e adolescentes nos Estados Unidos (91).
a investigação sobre o cancro humano reconheceu a actividade do mTOR como um defeito molecular comum presente na maioria dos cancros humanos (92) e, consequentemente, a via de sinalização do mtroc1 tornou-se um foco principal nos estudos actuais (93). Além do câncer, o aumento da sinalização mTORC1 também tem sido associado com obesidade, diabetes tipo 2 (11, 94) e outras doenças do mundo civilizado, como hipertensão arterial e doença de Alzheimer (14, 28, 63-66).
Devido a sua localização sobre a pele, a acne é considerada um indicador visível do sistemicamente exagerada mTORC1 de sinalização e previsível marcador para a obesidade, hipertensão arterial, resistência à insulina, diabetes mellitus tipo 2, câncer e doença de Alzheimer (28, pp. 63-66).
além disso, níveis séricos aumentados de insulina e IGF-1 estão envolvidos no desenvolvimento de vários cancros (95-97), incluindo a maioria dos tipos de neoplasia epitelial (98, 99). O consumo diário de leite e laticínios durante a adolescência e a idade adulta tem sido relacionado ao maior risco de câncer de próstata (100, 101).
leite e saúde / impacto negativo
leite e desenvolvimento psicosexual: tal como mencionado acima, a nutrição ocidental está associada a break-outs de acne, mas também é um importante indutor da puberdade precoce. Estudos revelaram que as fêmeas Adolescentes envolvidas em atividades esportivas que também adotam uma dieta de baixo índice glicêmico têm um atraso em menarche (102).
em 1835, a idade média de menarche era de 16 anos, enquanto em 1970, o início da puberdade caiu aos 12 anos (103), possivelmente devido ao aumento do consumo de leite e proteínas do leite (104, 105). Curiosamente, estudos recentes relacionaram a puberdade precoce a um risco aumentado de diabetes tipo 2, síndrome metabólica e obesidade na idade adulta (106-111).
um novo fenótipo humano, “o gigante do leite”, surgiu como consequência da dieta ocidental. O fenótipo do homem moderno é caracterizado por crescimento linear aumentado (112), IMC aumentado e obesidade (113-115), miopia juvenil (116), resistência à insulina (117) e aumento do risco de diabetes tipo 2 e câncer (28, 63,64, 118).
um factor ambiental adverso importante e promotor das doenças crónicas mais modernas é o consumo de proteínas do leite, porque induz hiperinsulinemia pós-prandial e aumenta permanentemente os níveis séricos de IGF-1 (2). Secondarily, insulina / IGF-1 signaling regulate fetal and linear growth and T-cell maturation in the thymus, while also being involved in acne pathogenesis, aterosclerosis, diabetes mellitus, obesity, cancer and neurodegenerative diseases (2).
Secundariamente, Insulina/IGF-1 sinalização regulamentar fetal e crescimento linear e células T de maturação no timo, ao mesmo tempo, estar envolvidos na patogênese da acne, aterosclerose, diabetes mellitus, obesidade, câncer e doenças neurodegenerativas (2).
consumo de leite e crescimento linear-o leite é a melhor fonte de cálcio para o crescimento ósseo e mineralização, portanto está positivamente associado ao crescimento linear acelerado e à altura corporal observados nos países industrializados ao longo dos últimos séculos (119).
consumo de Leite e obesidade, a ingestão de Leite também pode ser um fator de risco para a obesidade (120, 121), uma vez que o IGF-1 é um elemento-chave necessário para a diferenciação de pré-adipócitos em adipócitos (122, 123). A obesidade adolescente é caracterizada por hiperinsulinemia compensatória, que por supressão cronica do IGFBP-1, aumenta a biodisponibilidade do IGF-1 livre (124).
leite, insulina, IGF-1 e cancro – tal como anteriormente mencionado, o IGF-1 é uma hormona mitogénica conhecida, envolvida no crescimento celular, diferenciação e metabolismo (125), promovendo assim potencialmente o desenvolvimento e crescimento tumoral (126) na mama, próstata, tracto gastrointestinal e pulmões (95).
Leite, IGF-1 e doença cardiovascular – 35 anos atrás, Popham et al sugeriram que o consumo de leite e de mortalidade por doenças isquêmicas do coração também pode ser relacionado (127), quando uma correlação linear entre a proteína do leite de consumo e masculino, a mortalidade por doença coronária tem sido demonstrado (128).
IGF-1 sinalização e doenças neurodegenerativas – o envelhecimento é considerado o principal factor de risco para o desenvolvimento da doença neurodegenerativa (129). A via de sinalização insulina / IGF – 1 é um fator importante que regula o tempo de vida, o envelhecimento e a doença neurodegenerativa (130, 131). Consequentemente, o consumo de leite, devido aos seus efeitos na Via insulina-IGF-1, pode ser considerado um possível acelerador de doenças neurodegenerativas. A pesquisa revelou que o IGF-1 circulante pode penetrar na barreira hemato-encefálica e sugeriu a possibilidade de que a redução da sinalização IGF-1 no cérebro pode levar a um longo período de vida nos mamíferos (131).