Discussão
as Nossas observações anteriores (Burn e Rand, 1958b, 1960) demonstraram que a noradrenalina, que pode ser extraído de tecidos inervado por fibras simpáticas, parece desempenhar um papel importante na ação de tiramina e o efeito da estimulação simpática. As provas foram obtidas de animais aos quais foi administrada reserpina e de animais normais. Se o animal foi tratado com reserpina, a noradrenalina extraível desapareceu dos vasos, e tanto a tiramina como a estimulação simpática não tiveram efeito. Se foi administrada uma perfusão intravenosa de noradrenalina, tanto a tiramina como a estimulação simpática tiveram uma acção aumentada, de modo que o efeito da perfusão não dependeu da presença de reserpina. Supomos que a infusão de noradrenalina reabasteceu parcialmente a loja de noradrenalina extraível ou em animais normais a aumentou. Esta é, no entanto, uma suposição, pois as tentativas de demonstrar um aumento de noradrenalina extraível ainda não conseguiram (Euler, 1956b).
agora acetilcolina e nicotina na presença de atropina têm sido mostrados para exercer uma variedade de ações que se assemelham às da estimulação dos nervos simpáticos. Uma vez que perdem estas acções em animais tratados com reserpina, podem estar a actuar libertando a noradrenalina da loja. Essas ações da acetilcolina e da nicotina, que são periféricos, incluem (a) a vasoconstrição dos vasos da orelha de coelho (Burn e Rand, 1958a), (b) a aceleração dos átrios do coelho coração (Burn e Rand, 1958c), (c) pilomotor ação no rabo do gato, (d) contração do nictitating membrana do olho de gato (Burn, Leach, Rand e Thompson, 1959), e (e) a inibição do isolado útero da virgem de puta. Além disso, De Burgh Daly e Scott (não publicados) observaram que a acetilcolina injectada na artéria esplênica causou a contração do baço. Descobrimos que a injecção intravenosa de acetilcolina no gato tratado com reserpina causou dilatação do baço. Além disso, existem outras acções que ainda não se demonstrou estarem ausentes no animal tratado com reserpina. Ambache e Edwards (1951) observaram que a nicotina, na presença de atropina causou inibição do íleo isolado do gatinho.
as ações da acetilcolina e nicotina não só se assemelham às dos nervos simpatizantes, mas são de alguma forma relacionadas com eles, uma vez que as ações desaparecem após a degeneração dos nervos simpatizantes. A jiboia ação da nicotina no perfundidos navios da orelha de coelho, o pilomotor efeito da nicotina e acetilcolina no rabo do gato, a contração pela nicotina do nictitating membrana do olho de gato, a contração do baço pela acetilcolina injetado intra-arterially, arco todos perdidos após a degeneração dos nervos simpáticos. Isto sugere que a acetilcolina e a nicotina agem em parte do mecanismo simpático normal, e acrescenta apoio adicional à sugestão de que libertem noradrenalina da loja perto das terminações nervosas, uma vez que a loja desaparece quando as fibras simpáticas degeneram (Euler e Purkhold, 1951; Burn e Rand, 1959).Se a loja fizer parte do mecanismo simpático normal e se a acetilcolina puder descarregar a noradrenalina da loja, a situação tornar-se-á mais clara se as fibras simpáticas pós-ganglionárias enviarem impulsos para a loja libertarem a acetilcolina.As fibras colinérgicas nos nervos simpatizantes foram primeiro demonstradas por v. Euler e Gaddum (1931) na língua do cão. O caso clássico de uma inervação colinérgica é, no entanto, que nas glândulas sudoríparas (Dale e Feldberg, 1935). As fibras colinérgicas foram então demonstradas na inervação simpática dos vasos do traseiro do cão (Bülbring and Burn, 1935) e na inervação da membrana nictitante (Bacq e Fredericq, 1935). Gaddum e Kwiatkowski (1939) observaram que, em perfusão de orelha de coelho, a estimulação dos grandes auricular posterior e auricular nervos liberada uma substância no efluente venoso que causou a contração da sanguessuga. No entanto, concluíram que a libertação não estava ligada a fibras simpáticas, uma vez que o gânglio cervical superior tinha sido removido duas semanas antes.
recentemente Gillespie e Mackenna (1959) descobriram que, se os coelhos foram tratados com reserpina, o íleo isolado não era mais inibido pela estimulação das fibras simpáticas, mas foi causado a contrair. A contração foi abolida pela atropina, e Gillespie e Mackenna concluíram que as fibras colinérgicas estavam presentes no fornecimento simpático. Recentemente também Huković (1959), trabalhando neste departamento, fez uma preparação de atria de coelho com fibras simpáticas anexadas. A estimulação das fibras na preparação de um coelho normal causou aceleração da taxa Auricular, mas a estimulação numa preparação de um coelho tratado com reserpina causou frequentemente inibição, que foi aumentada pela eserina e abolida pela atropina. Ele concluiu que as fibras colinérgicas estavam presentes no fornecimento simpático.
no presente artigo fizemos observações semelhantes em outros tecidos. Assim, em Gatos tratados com reserpina, a tiramina perde sua ação sobre a membrana nictitante completamente, mas a estimulação simpática não; ainda causa uma contração. Esta contração, no entanto, descobrimos que foi abolida pela atropina. Quando foi abolida ou muito reduzida pela atropina, pode ser novamente aumentada por uma perfusão de noradrenalina. Isto sugere que as fibras que são activas na estimulação da membrana nictitante no animal tratado com reserpina são colinérgicas. Do mesmo modo, podem estar presentes fibras colinérgicas no nervo esplénico, pois, em algumas experiências com animais tratados com reserpina, a estimulação destas fibras causou dilatação do baço, como a injecção de acetilcolina. Na membrana nictitante, os efeitos da acetilcolina libertada das fibras colinérgicas e da noradrenalina parecem ser aditivos. No baço os efeitos parecem ser opostos, de modo que, em reserpina animais tratados em que a estimulação dos esplênica nervo ainda causou a contração, a contração foi significativamente maior após a administração de atropina, presumivelmente porque o dilatador ação da acetilcolina foi abolido. As fibras colinérgicas também parecem estar presentes no fornecimento simpático ao útero do gato virgem. Mais uma vez, os efeitos da acetilcolina e os da noradrenalina (ou adrenalina) pareciam ser opostos; acetilcolina causa contração do útero virgem, e estimulação dos nervos hipogástricos no gato tratado com reserpina foi encontrado para causar contração também, a contração sendo aumentada pela eserina e abolida pela atropina. Assim, um suprimento nervoso simpático normalmente inibitório parece conter fibras colinérgicas. Koelle (1955) from histochemical studies found that “there is probably some representation of typical colinérgica fibres in practically all predominantly adrenérgica and sensory nerves.”Ele passou a perguntar se os Termos colinérgicos e adrenérgicos podem se referir ao predominante ao invés dos tipos exclusivos de transmissores das fibras nervosas.Podem agora ser consideradas em conjunto três observações relativas ao mecanismo pós-pangliónico. Em primeiro lugar, o efeito da estimulação simpática pode ser aumentado através da infusão da noradrenalina no sangue. Em segundo lugar, a acetilcolina (depois da atropina), por uma acção semelhante à nicotina exercida na periferia, pode reproduzir efeitos simpatizantes, e que o faz causando a libertação de noradrenalina da loja nas terminações nervosas, uma vez que já não actua quando as fibras simpáticas degeneram, ou no animal tratado com reserpina. Em terceiro lugar, as fibras colinérgicas parecem estar presentes onde quer que sejam procuradas em fibras simpáticas.Estas observações sugerem imediatamente uma função para as fibras colinérgicas presentes no fornecimento simpático a órgãos como o baço. As fibras colinérgicas são provavelmente adrenérgicas em efeito, uma vez que a acetilcolina que descarregam irá agir sobre a reserva de noradrenalina e libertar noradrenalina a partir dela. Esta ideia serve para explicar uma observação feita anteriormente por um de nós (Burn, 1932) e ilustrada em J. Physiol. (volume. 75, p. 150). Até agora, não houve explicação para isso. Quando a cadeia simpática lombar foi estimulada durante a perfusão da perna de um cão, um estímulo de 3 segundos de duração causou uma queda na resistência arterial. Quando o mesmo estímulo foi aplicado por 30 segundos. o efeito principal foi um aumento da resistência arterial. As fibras vasodilatadoras estavam excitadas, enquanto as fibras vasoconstritoras estavam excitadas. Pode-se agora sugerir que a estimulação de 3 segundos resultou numa libertação de acetilcolina e numa diminuição da resistência arterial devido à acção directa desta substância; a estimulação de 30 segundos resultou numa libertação mais prolongada de acetilcolina, o que foi suficiente para libertar noradrenalina da loja. A concepção habitual das fibras adrenérgicas é que são fibras que libertam directamente a noradrenalina. Temos agora uma segunda concepção, a saber, que as fibras que libertam a acetilcolina podem, ao fazê-lo, descarregar a noradrenalina da loja.
as fibras colinérgicas podem ser bloqueadas por quantidades excessivas de acetilcolina, como Brücke (1935) demonstrou pela primeira vez nos músculos pilomotores da cauda do gato, e como vimos nos vasos da orelha do coelho. A acção dos agentes bloqueadores brometo de éter 2,6-xilílico de colina e de bretílio pode ser semelhante. Estas substâncias bloqueiam completamente os impulsos simpáticos, mas não impedem a acção da tiramina. De fato, 1 h. Depois de dar brometo de éter 2,6-xilílico de colina ou bretílio, a ação da tiramina é aumentada. Brometo de éter 2,6-xilílico de colina e bretílio, que bloqueiam não só a estimulação simpática, mas também a ação da acetilcolina na produção de efeitos simpatizantes, parecem bem adequados a partir de sua estrutura para impedir a ação das fibras simpáticas de liberar noradrenalina da loja.
no momento presente não temos nada mais do que dicas no local da loja e mencionamo-las apenas para indicar direções em que mais pesquisas podem ser feitas. v. Euler (1956) expressou a opinião de que a noradrenalina presente no baço está provavelmente dentro das terminações finas dos nervos, uma vez que não há evidência de que está localizado fora do próprio tecido nervoso. Calculou que a quantidade presente seria de 3 a 30 mg./G., embora a quantidade nos nervos antes de atingir o baço é (no boi) cerca de 15 µg./G. Se a loja estiver localizada como v. Euler sugere, então os terminais nervosos finos devem ser capazes de absorver noradrenalina do sangue circulante. O fato de que a loja desaparece quando os nervos degeneram é consistente com a visão de que a loja está dentro dos nervos. Por outro lado, o facto de a acetilcolina injectada na artéria esplénica poder libertar noradrenalina da loja pode indicar que a loja está fora dos nervos. É concebível que o armazenamento é realizado em chromaffin células que foram descritos por Nordenstam e Adams-Ray (1957) e confirmado por Burch e Phillips (1958) na pele humana, e tem sido observado por Leach (consulte Gravar e Rand, 1958a) na pele da orelha de coelho. Eles também foram observados na membrana nictitante do gato e na pele da cauda do gato (Burn, Leach, Rand, e Thompson, 1959). Estas células desapareceram em animais tratados com reserpina, e na membrana nictitante também desapareceram após degeneração das fibras simpáticas. Muito mais trabalho é, no entanto, necessário para conectá-los com a loja.As nossas observações levantam questões sobre as fibras simpáticas pós-ganglionárias, embora não possam actualmente ser respondidas. Uma vez que a evidência de fibras puramente adrenérgicas é muito forte , parece haver dois mecanismos pelos quais a noradrenalina é libertada. A primeira é pela simples libertação das fibras adrenérgicas e a segunda pela acção das fibras colinérgicas que libertam a noradrenalina da loja. Estes mecanismos parecem fundamentalmente diferentes, e é, portanto, surpreendente que eles devam existir lado a lado; é ainda surpreendente que ambos sejam bloqueados pelo brometo de éter 2,6-xilílico de colina e pelo bretílio.Uma outra questão diz respeito às fibras colinérgicas. Alguns destes libertam acetilcolina para agir directamente e outros libertam-na para libertar noradrenalina de uma loja? As glândulas sudoríparas são estimuladas pela liberação de acetilcolina, mas o cérebro fibras musculares, vasos sanguíneos do cão hindleg certamente podem provar ser de fibras sintéticas, cuja principal função é a liberação de noradrenalina a partir de uma loja, já que em muitos cães vasodilatador efeitos da estimulação não são vistos, a menos que passos especiais (tais como o uso de eserina) são tomadas para desmascara-los.
uma concepção que pode unificar as observações é que as fibras pós-ganglionares simpáticas eram, como as outras fibras eferentes periféricas, originalmente colinérgicas. No curso da evolução, com o propósito de desenvolver um mecanismo adrenérgico, eles vieram inervar uma loja de noradrenalina, talvez presente no tecido cromafinoso, de modo que a inervação em alguns aspectos se assemelhava à da medula adrenal. Em maior desenvolvimento, as fibras foram modificadas de modo que a noradrenalina no tecido cromafínico foi desenvolvida na própria fibra, sendo assim formadas as verdadeiras fibras adrenérgicas. A ação de bloqueio do bretílio pode, no entanto, indicar que mesmo estes ainda possuem algum tipo de fundo colinérgico. Assim, as fibras pós-ganglionárias podem conter Representantes dos três estágios de desenvolvimento, a proporção variando de acordo com o tecido inervado e talvez de acordo com a espécie.