Pertuzumab, Trastuzumab e Docetaxel no cancro da mama metastático HER2 positivo

população do estudo

Figura 1.Figura 1. Inscrição e resultados.

todos os doentes que foram aleatorizados foram incluídos na população com intenção de tratar e os doentes que receberam pelo menos uma dose de um fármaco em estudo foram incluídos na análise de segurança. São indicadas as razões das retiradas. Na população de segurança estão incluídos nove doentes no grupo de controlo que receberam pertuzumab e um doente no grupo de pertuzumab que receberam placebo, como indicado.

foram incluídos doentes entre 12 de fevereiro de 2008 e 7 de julho de 2010. O corte para a coleta de dados para esta análise foi em 11 de fevereiro de 2014. (Inscrição e aleatorização são mostradas na Figura 1.) As características basais foram semelhantes nos dois grupos de estudo; 630 doentes (88, 0%) apresentaram doença visceral.4,5 um total de 389 pacientes tinham morrido no momento desta análise. A mediana do seguimento foi de 49, 5 meses (intervalo, 0 a 70) no grupo pertuzumab e 50, 6 meses (intervalo, 0 a 69) no grupo controlo. Após a análise interina da sobrevivência global em maio de 2012, os investigadores foram informados sobre as atribuições dos grupos de estudo. Entre julho e novembro de 2012, um total de 48 dos 406 doentes (11, 8%) no grupo controlo passaram para receber pertuzumab.

sobrevivência global

população com intenção de tratar

Figura 2.Figura 2. Sobrevivência Global.O painel a mostra estimativas Kaplan-Meier da sobrevivência global na população com intenção de tratar, estratificada de acordo com terapêutica adjuvante ou neoadjuvante e região geográfica. A sobrevivência global mediana entre os doentes que receberam pertuzumab, trastuzumab e docetaxel (grupo de pertuzumab) foi 56, 5 meses, 15, 7 meses mais longa do que a sobrevivência entre os doentes que receberam placebo, trastuzumab e docetaxel (grupo controlo). As marcas indicam eventos de censura. O painel B mostra rácios de perigo e intervalos de confiança de 95% para a sobrevivência global em todos os subgrupos pré-especificados de acordo com as características basais, sem estratificação. Raça ou grupo étnico foi determinado pelo investigador. “Other” includes American Indian or Alaska Native, Native Hawaiian or other Pacific Islander, and other populations. Um grau de 3+ na análise imunohistoquímica (IHC) indica positividade para o receptor 2 do factor de crescimento epidérmico humano (HER2). Para a avaliação do estado HER2, as análises pré-específicas de subgrupos foram restringidas a doentes cujos tumores tinham um índice IHC de 3+ ou fluorescência no estado positivo de hibridização in situ (FISH), uma vez que estas categorias representavam aproximadamente 90% dos doentes. IC denota intervalo de confiança, receptor de estrogénio ER e receptor de progesterona PgR.

Mortes, foram relatados em 168 de 402 pacientes (41.8%) no pertuzumab grupo e em 221 de 406 pacientes (54.4%) no grupo controle (hazard ratio favorecendo a pertuzumab grupo, de 0,68; 95% de intervalo de confiança , de 0,56 para, respectivamente, 0,84; P<0,001) (Figura 2A). A mediana de sobrevida global foi de 56,5 meses (95% CI, de 49,3 para não chegou a) no pertuzumab grupo e 40,8 meses (95% CI, de 35,8 para 48.3) no grupo controle, a diferença de 15,7 meses. A taxa de sobrevivência global estimada de Kaplan–Meier foi de 94, 4% (IC 95%, 92, 1 a 96, 7) no grupo de pertuzumab e 89, 0% (IC 95%, 85, 9 a 92.1) no grupo de controle 1 ano; 80.5% (95% CI, de 76,5 para 84.4) e 69.7% (95% CI, 65.0 para 74.3), respectivamente, em 2 anos; 68.2% (95% CI, de 63,4 para 72,9) e 54,3% (IC 95%, 49,2 a 59.4), respectivamente, em 3 anos; e 57,6% (95% CI, de 52,4 para 62.7) e 45,4% (95% CI, 40.2 para 50.6), respectivamente, em 4 anos. As análises exploratórias em subgrupos pré-definidos demonstraram um benefício consistente com pertuzumab (figura 2B). A taxa de risco de morte por qualquer causa entre os doentes que tinham sido previamente tratados com trastuzumab (47 doentes no grupo pertuzumab e 41 doentes no grupo controlo) foi 0.80 (IC 95%, 0, 44 a 1, 47).

análises de sensibilidade

os 48 doentes sem progressão da doença que optaram por passar do grupo de controlo para receber pertuzumab tinham todos recebido tratamento há 2 anos ou mais. Quando os dados foram censurados na época da primeira pertuzumab dose, a mediana de sobrevida global foi de 56,5 meses (95% CI, de 49,3 para não chegou a) no pertuzumab grupo e 39,6 meses (95% CI, 35.0 para 45,1) no grupo controle (hazard ratio, de 0,63; IC 95%, 0,52 a de 0,78; P<0.001) (Fig. S1A no Apêndice suplementar, disponível em: NEJM.org). Quando crossover pacientes foram excluídos, a mediana de sobrevida global foi de 56,5 meses (95% CI, de 49,3 para não chegou a) no pertuzumab grupo e 34,7 meses (95% CI, de 31,2 para 39,4) no grupo controle (hazard ratio de morte por qualquer causa, a 0,55; IC 95%, 0.45-0,67; P<0.001) (Fig. S1B no Apêndice suplementar).

sobrevivência livre de progressão avaliada pelo investigador

Figura 3.Figura 3. Sobrevivência livre de progressão.O painel a mostra as estimativas Kaplan-Meier da sobrevivência sem progressão na população com intenção de tratar, avaliadas pelo investigador, estratificadas de acordo com a terapêutica adjuvante ou neoadjuvante e a região geográfica. A mediana da sobrevivência sem progressão foi de 18, 7 meses no grupo de pertuzumab comparativamente a 12, 4 meses no grupo controlo, uma melhoria de 6, 3 meses. As marcas indicam eventos de censura. O painel B mostra rácios de perigo e intervalos de confiança de 95% para a sobrevivência sem progressão, avaliada pelo investigador, em todos os subgrupos pré-especificados de acordo com as características de base, sem estratificação.

Em o investigador-avaliação de intenção-de-tratar de análise, os eventos ocorridos em 284 de 402 pacientes (70.6%) no pertuzumab grupo e 320 406 pacientes (78.8%) no grupo controle (hazard ratio, de 0,68; IC 95%, 0,58 a de 0,80; P<0,001) (Figura 3A). Os resultados das análises de subgrupos foram consistentes (figura 3B). Os medianos permaneceram inalterados a partir da análise interina de Maio de 2012 (18.7 meses no grupo pertuzumab e 12, 4 meses no grupo controlo, uma melhoria de 6, 3 meses).5

Duração da Resposta

A duração da resposta foi avaliado em pacientes com confirmou parcial ou completa resposta no momento da análise preliminar (275 pacientes no pertuzumab grupo e 233 no grupo controle). Mediana do tempo de resposta foram de 20,2 meses no pertuzumab grupo (95% CI, de 16,0 24,0) e 12,5 meses no grupo controle (95% CI, de 10,0-15,0).

terapias contra o cancro da mama após interrupção do tratamento em estudo

Tabela 1.Quadro 1. Os tratamentos com cancro da mama recebidos por doentes que interromperam o tratamento do estudo.

entre os 704 doentes na população com intenção de tratar que receberam terapêuticas para o cancro da mama após a interrupção do tratamento do estudo, a proporção de doentes que receberam vários fármacos foi equilibrada nos dois grupos do estudo (Tabela 1). Um total de 72, 9% dos doentes no grupo de pertuzumab e 71, 5% no grupo de controlo receberam terapêutica alvo HER2.

exposição ao tratamento

a mediana do número de ciclos de tratamento do estudo recebidos pelos doentes na população de segurança foi de 24 no grupo pertuzumab (intervalo de 1 a 96; 197 doentes receberam mais do que o número mediano) e de 15 no grupo controlo (intervalo de 1 a 67). Os doentes que atravessaram para o grupo de pertuzumab receberam uma média de 22, 5 ciclos de pertuzumab (intervalo, 1 a 28), que foi semelhante ao número médio de ciclos recebidos pelos doentes na população de segurança de pertuzumab. A exposição ao Docetaxel não se alterou entre os valores-limite (mediana, 8 ciclos em cada grupo).

perfil de efeitos secundários e segurança cardíaca

todos os doentes

Quadro 2.Quadro 2. Acontecimentos adversos após interrupção do Docetaxel na população de segurança.

as taxas de acontecimentos adversos permaneceram consistentes com as da análise primária, com cefaleias, infecção do tracto respiratório superior e espasmo muscular notificados como novos acontecimentos adversos com uma diferença de pelo menos 5 pontos percentuais entre os grupos. A maioria dos acontecimentos foram de grau 1 ou 2 e ocorreram durante a administração de docetaxel e diminuíram após a interrupção. No quadro S1 do apêndice suplementar é apresentada uma lista dos acontecimentos adversos mais frequentes de todos os graus que ocorreram com uma frequência igual ou superior a 25% ou que mostraram uma diferença de, pelo menos, 5 pontos percentuais entre os grupos de estudo no seu conjunto. A tabela 2 mostra as taxas dos mesmos acontecimentos adversos mais frequentes após a interrupção do docetaxel.

a taxa de disfunção ventricular esquerda, tal como definida pelo National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versão 3.0, E A New York Heart Association, 6 foi um pouco mais baixa no grupo pertuzumab do que no grupo controlo (6, 6% vs. 8, 6% ). Ocorreu um novo acontecimento de disfunção ventricular esquerda sintomática no grupo de pertuzumab após 40 meses, um acontecimento que se resolveu após 3 meses com ambos os anticorpos descontinuados. Em 24 de 394 doentes (6, 1%) no grupo de pertuzumab e 28 de 378 doentes (7, 4%) no grupo de controlo ocorreram reduções da FEVE igual ou superior a 10% do valor basal para um valor absoluto inferior a 50%. As descidas foram revertidas em 21 de 24 doentes (87.5%) no grupo de pertuzumab e 22 de 28 doentes (78, 6%) no grupo de controlo.

a maioria das mortes deveu-se à progressão da doença (em 150 de 408 doentes no grupo pertuzumab e 196 de 396 doentes no grupo controlo). Outras causas de morte foram neutropenia febril ou infecção (em 7 de 408 pacientes no pertuzumab grupo e 6 de 396 pacientes no grupo controle) e faz com que foram classificados como “outros” ou “desconhecido” (em 12 de 408 pacientes no pertuzumab grupo e 15 de 396 pacientes no grupo controle).

população cruzada

não foram identificados novos sinais de segurança entre os doentes do grupo de controlo que atravessaram para receber pertuzumab. A maioria dos eventos foram de grau 1 ou 2. Dos 221 eventos no grupo crossover, 7 foram eventos de grau 3, e 2 foram eventos de grau 4 (diarréia e desidratação no mesmo paciente). Houve uma morte por uma causa desconhecida. Não foi notificada disfunção ventricular esquerda sintomática após cruzamento. Dois doentes apresentaram reduções assintomáticas na FEVE.