Papel de Micofenolato de Mofetil no Tratamento da Nefrite lúpica

Em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES), lúpus, nefrite está presente em aproximadamente 25% dos pacientes no momento do diagnóstico e, eventualmente, se desenvolve em até 60% dos adultos e 80% das crianças (1). Estudos observacionais selecionados relataram que os doentes com glomerulonefrite proliferativa (classes III, IV e V com proliferação intracapilar) apresentam um risco absoluto médio para o desenvolvimento de doença renal crónica (DRC) e mortalidade por todas as causas de aproximadamente 25 e 13%, respectivamente (2-5). O tratamento de doentes com LME e nefrite lúpica proliferativa inclui a utilização de agentes imunossupressores em combinação com corticosteróides, com o objectivo de reduzir o risco de desenvolvimento de DRC e morte.

A gestão óptima da nefrite lúpica proliferativa com agentes imunossupressores continua a ser um desafio devido à necessidade de equilibrar a eficácia e segurança dos agentes terapêuticos. Nos últimos 30 anos do século passado, ensaios clínicos randomizados realizados principalmente em Institutos Nacionais de Saúde demonstrou que os regimes de uso de ciclofosfamida com corticosteróides foram superiores aos corticosteróides sozinho para o tratamento da nefrite lúpica proliferativa (6-10). A incidência de DRC foi significativamente menor em média de 15% em doentes que receberam ciclofosfamida a longo prazo, em comparação com 45% em doentes que receberam corticosteróides em monoterapia. Duas meta-análises publicadas indicaram que os regimes de ciclofosfamida eram mais eficazes do que os regimes de corticosteróides em monoterapia, reduzindo o risco de desenvolvimento de DRC (11, 12) e de mortalidade por todas as causas (11). No entanto, o sucesso dos regimes ciclofosfamida vem com a carga de acontecimentos adversos. A incidência de amenorréia está significativamente aumentada, variando de 45 a 71% em doentes que recebem ciclofosfamida para >6 mo. Além disso, a incidência da infecção por herpes zoster está significativamente aumentada, variando de 25 a 33% com a utilização de ciclofosfamida. A cistite hemorrágica é observada principalmente com o uso a longo prazo de ciclofosfamida oral com uma incidência que varia entre 14% e 17% (6-10). Os problemas de segurança dos regimes ciclofosfamida levaram à utilização de azatioprina (um inibidor não selectivo da síntese de purina) com corticosteróides, o que reduz o risco de mortalidade por todas as causas (12). No entanto, a azatioprina não tem um efeito benéfico claro sobre o risco de acontecimentos renais importantes (12, 13), a menos que seja utilizada após um regime de indução de ciclofosfamida (14, 15).Na última década, o agente imunossupressor micofenolato de mofetil (FMM) foi utilizado no tratamento da nefrite lúpica. O desenvolvimento de MMF, que é um éster pró-fármaco de mycophenolic ácido (MPA) com maior biodisponibilidade (16), foi baseado nas observações de que os pacientes com deficiência de adenosina deaminase, uma deficiência do novo caminho para a síntese de purina, possuem um conjunto B e células T de imunodeficiência, considerando que os pacientes com hypoxanthine-guanina-phosphoribosyl transferase deficiência, um defeito de salvamento caminho para a síntese de purina, desenvolver anormalidades neurológicas e gota ainda tem essencialmente normal do sistema imunológico (17,18). Os linfócitos utilizam preferencialmente a via de novo para a síntese do monofosfato de guanosina. Assim, a inibição da síntese da purina de novo pareceu ser uma opção atractiva para modular as respostas imunitárias, limitando simultaneamente os efeitos adversos dos agentes imunossupressores não selectivos. O AMF, um produto de fermentação de Penicillium brevicompactum e fungos relacionados, é um inibidor da inosina monofosfato desidrogenase, uma enzima chave na Via de novo da síntese de purina. Tal como esperado, o AMF inibe in vitro e in vivo a proliferação de linfócitos, modula a apoptose nos linfócitos T activados e atenua a produção de auto-anticorpos pelas células B e a produção de radicais de oxigénio e de moléculas de adesão, todos os mecanismos essenciais que propagam as respostas auto-imunes e inflamatórias no Les (19-21). A eficácia do FMM foi demonstrada em modelos de nefrite lúpica em roedores (22, 23).

a plausibilidade biológica para a utilização de FMM no tratamento da nefrite lúpica proliferativa levou ao estudo deste agente em cinco ensaios de indução, com o objectivo de obter remissão, e num ensaio de manutenção, com o objectivo de prevenir recidivas conducentes à DRC.

num ensaio aleatorizado e controlado conduzido por Chan et al. (24) um regime de indução de FMM com corticosteróides para 12 mo (n = 21) foi comparado com um regime de indução de ciclofosfamida oral para 6 mo seguido de azatioprina para 6 mo com corticosteróides (n = 21). O estudo incluiu principalmente doentes asiáticos com glomerulonefrite proliferativa difusa. Nesse estudo, foram notificadas taxas de remissão semelhantes para ambos os grupos (taxas de remissão total e parcial combinadas de 95% e 90% nos FMM e nos grupos sequenciais, respectivamente). Recentemente, Chan et al. (25) publicaram os seus dados de acompanhamento de 5 anos do ensaio clínico em que foram distribuídos aleatoriamente outros doentes para receberem MMF (n = 33) e ciclofosfamida sequencial seguida de azatioprina (n = 31). Tanto a eficácia a curto como a longo prazo nos resultados renais foram novamente estatisticamente semelhantes com as incidências de leucopenia (0 versus 26%; P = 0, 002), infecções (13 versus 40%; P = 0, 013) e amenorreia (4 versus 36%; P = 0, 004) significativamente mais baixas no grupo FMM do que no grupo sequencial. Embora os estudos de Chan et al. não foram potentes para detectar uma diferença nos resultados clínicos difíceis entre os dois braços, os resultados encorajadores em outros resultados foram espelhados em outro ensaio Chinês Nãorandomizado, controlado por Hu et al. (26), que comparou FMM de indução com corticosteróides a impulsos de ciclofosfamida intravenosa com corticosteróides. Em outro ensaio randomizado, controlado da Malásia publicado por Ong et al. (27) um regime de indução de FMM com corticosteróides (n = 19) foi comparado com impulsos mensais de ciclofosfamida intravenosa com corticosteróides (n = 25) durante 6 mo em doentes com nefrite lúpica proliferativa. Neste estudo, o regime de indução de MMF com corticosteróides foi tão eficaz como a ciclofosfamida intravenosa com corticosteróides (combinado parcial e completa taxas de remissão de 58% e 52%, respectivamente), sem diferença entre os dois grupos na taxa de eventos adversos. Recentemente, Ginzler et al. (28) informou que 6 mo de MMF com corticosteróides (n = 71) foi superior ao de pulsos mensais de ciclofosfamida intravenosa com corticosteróides (n = 69) para 6 mo indução completa (de 22,5 versus 5,8%, respectivamente; P < 0,05) e combinado parcial e completa (52.1 versus 30.4; P < 0.05) remissões de nefrite lúpica proliferativa em doentes com LME. A indução com FMM em comparação com a ciclofosfamida intravenosa teve um perfil de segurança mais favorável com particularmente menos infecções piogénicas (risco relativo 0, 36; P = 0, 030). The study by Ginzler et al. (28) incluiu uma grande proporção de doentes afro-americanos (56%), que tradicionalmente se pensava terem um curso de doença mais agressivo com fraca resposta à ciclofosfamida, dando credibilidade adicional à noção de que a terapêutica de indução com FMM é uma alternativa à ciclofosfamida. Num recente ensaio controlado e aleatório relatado por Flores-Suarez et al. (29), publicado apenas em abstracto, um regime de indução de FMM (n = 10) tinha eficácia e segurança semelhantes às da ciclofosfamida intravenosa (n = 10).

nesta edição de CJASN, Walsh et al. (30) relate os resultados de uma meta-análise que agrupou quatro ensaios aleatorizados e controlados que compararam FMM com ciclofosfamida como agentes de indução. O risco relativo de não indução da remissão parcial e completa combinada foi 30% mais baixo (P = 0.004) para doentes que foram tratados com FMM comparativamente aos que foram tratados com ciclofosfamida. No final do pré-especificadas estudos’ de duração, o risco relativo para o composto resultado de IRCT ou morte foi 65% menor para os pacientes que foram tratados com MMF em comparação com aqueles que foram tratados com ciclofosfamida; no entanto, a 95% de intervalo de confiança (IC) de esta estimativa foi grande e significante com uma redução do risco para o risco de aumento que vai de -90 ° a +22% (P = 0,10). A análise deste resultado composto utilizando o follow-up alargado do estudo revelou uma redução significativa do risco de 54% (P = 0, 02) em doentes que foram tratados com FMM em comparação com os que foram tratados com ciclofosfamida. O risco relativo de infecções foi 36% inferior nos doentes tratados com FMM em comparação com os que foram tratados com ciclofosfamida; contudo, o IC de 95% desta estimativa foi amplo e não significativo, variando de -61 a +6% (P = 0, 085). Outros acontecimentos adversos foram muito poucos, resultando em poder inadequado para comparar ambos os agentes de indução.

outra meta-análise que avaliou o FMM na nefrite lúpica, reunindo cinco ensaios de indução, também mostrou que o FMM era superior à ciclofosfamida (31). A remissão parcial e completa combinada foi significativamente mais frequente com FMM (66%) do que com ciclofosfamida (54%), sendo necessário um número para tratar oito (IC 95% 4, 3 a 69) para induzir uma remissão parcial e completa adicional combinada. As infecções graves ocorreram menos frequentemente com FMM (3, 9%) do que com ciclofosfamida (15%), sendo necessário um número de 8, 7 (IC 95% 5, 5 a 21) para prevenir um acontecimento infeccioso grave. Leucopenia também ocorreu com menor frequência com MMF (1.6%) do que com ciclofosfamida (25%), com um número necessário para tratar de 4,3 (IC de 95%, de 2,9 para 8,3) para evitar uma leucopenia evento. A amenorreia ocorreu menos frequentemente com MMF (1, 9%) do que com ciclofosfamida (12%), sendo necessário um número de 9, 5 (IC 95% 6, 2 a 20) para prevenir um acontecimento amenorreico. A diarreia ocorreu mais frequentemente com FMM (16%) do que com ciclofosfamida (4%), com um número necessário para tratar 8, 5 (IC 95% 5, 3 a 21) para causar um episódio de diarreia adicional.

a meta-análise de Walsh et al. (30) cumpre os seus objectivos de agrupar quatro ensaios de indução que, na maioria dos casos, foram insuficientes para detectar diferenças de superioridade nos resultados dos doentes que foram tratados com FMM em comparação com a ciclofosfamida. A direccionalidade consistente em todos os estudos da superioridade do FMM é tranquilizadora. No entanto, uma meta-análise é limitada ao que foi estudado e publicado nos estudos combinados. Na maioria dos casos, os estudos incluídos foram de qualidade limitada pelas pontuações Jadad. Os participantes nos estudos também variaram com seu risco de remissão, como demonstrado por suas taxas variáveis de remissão. Com apenas quatro estudos, uma meta-regressão explorando fatores para o porquê destes estudos diferirem não pode ser feito. A evidência epidemiológica sugere a importância das características basais do doente (4,32), que podem estar associadas com a resposta a regimes como MMF ou ciclofosfamida. Uma meta-análise a nível do doente para examinar directamente, por exemplo, factores como a alocação do tratamento–interacção raça e actividade basal da doença, combinando os conjuntos de dados actuais, pode ter ajudado a fornecer mais informação. Os investigadores mencionaram outras limitações que merecem destaque. Os participantes incluídos nesses ensaios tinham uma função de filtração relativamente preservada, e seus resultados não podem ser generalizados a pacientes com função de filtração moderadamente a severamente reduzida e glomerulonefrite rapidamente progressiva. Outra limitação é que o resultado da análise do resultado composto da doença renal terminal ou da morte utilizando o seguimento alargado do estudo pode estar relacionado com outros factores que não a comparação do FMM com a ciclofosfamida como agentes de indução. Estes factores podem ser o regime de manutenção utilizado (crossover ou outro agente imunossupressor, como a azatioprina), a adesão ao tratamento e a forma como os doentes foram perdidos no seguimento. A análise do seguimento alargado deve ser considerada apenas uma fase observacional, limitando o valor da comparação dos tratamentos.

em resumo, em doentes com LES, o desenvolvimento de nefrite lúpica proliferativa acrescenta morbilidade e mortalidade significativas. As opções de tratamento para nefrite lúpica proliferativa continuam a evoluir. Na última década, os trilhos clínicos definiram melhor o papel dos FMM no tratamento desta doença. Tal como sublinhado nos ensaios clínicos e nas meta-análises, o FMM pode ser utilizado como agente de indução em doentes com nefrite lúpica activa e função de filtração renal razoavelmente preservada. As limitações dos ensaios clínicos de pequena dimensão e de fraca capacidade e de qualquer meta-análise podem ser ajudadas pelos ensaios clínicos multicêntricos em curso que estão a comparar FMM como um agente de indução/manutenção prolongado com ciclofosfamida ou azatioprina, respectivamente (33,34).

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