OMIM de Entrada * 185430 – CLUSTERIN; ULC

TEXTO

Murphy et al. (1988) described a novel serum protein, SP-40,40, using a series of monoclonal antibodies directed to the immune deposit-containing glomerular basement membranes of a patient with membranous glomerulonephritis. A proteína demonstrou ser um constituinte normal do sangue humano. Consiste em duas cadeias de 40-kD, alfa e beta, covalentemente unidas por ligações de dissulfeto. Eles estabeleceram que SP-40,40 é um membro do sistema de complemento humano, demonstrando diretamente sua presença dentro da variante solúvel do complexo C5B-9 contendo proteínas s, SC5b-9. SP-40,40 é também chamado inibidor de lise complementar ou clusterina. Actua como mecanismo de controlo da Cascata do complemento; especificamente, impede a ligação de um complexo C5b-C7 à membrana da célula alvo e, desta forma, inibe a citólise mediada pelo complemento.

Kirszbaum et al. (1989)clonou um cDNA para a proteína SP-40,40. Eles mostraram que as 2 cadeias são codificadas em um único quadro de leitura aberto na mesma molécula de ARNm, indicando que uma proteína precursora amadurece pós-sinteticamente pela proteólise de pelo menos 1 ligação peptídica. Eles descobriram que a sequência do precursor SP-40,40 tem 77% de identidade com a glicoproteína sulfatada de rato-2 (SGP2), que é o principal produto secretado das células de Sertoli. Demonstraram a presença de SP-40,40 no plasma seminal humano em níveis comparáveis aos do soro, indicando que SP-40,40 e SGP2 são formas séricas e seminais da mesma proteína. Uma sequência de 23 aminoácidos dentro da cadeia beta de SP-40,40 mostrou homologia significativa para os segmentos correspondentes em C7, C8 e C9. As descobertas de Kirszbaum et al. (1989) document a link between the immune and reproductive systems.

O’Bryan et al. (1990) reported the purification and characterization of human seminal clusterin. Há razões para pensar que a mensagem da próstata reprimida com testosterona-2 é codificada pelo mesmo gene (Purrello et al., 1991). A comparação das múltiplas funções sugere o envolvimento desta proteína na cascata de eventos que levaram à morte celular programada.

apolipoproteína J é outro nome para o análogo humano da proteína do rato SGF2. Sua estrutura primária foi deduzida por De Silva et al. (1990) using the combined strategies of protein sequencing and cDNA cloning and sequencing. É uma proteína de 70 kD associada a lipoproteínas de alta densidade (HDL) no plasma humano. Há uma única cópia do gene APOJ nos genomas humano e rato. A proteína é sintetizada como um polipéptido de 427 aminoácidos que é clivado posttranslacionalmente em uma ligação interna entre arg205 e ser206. Duas subunidades designadas Alfa (34 a 36 kD), correspondentes aos resíduos 1-205, e beta (36 a 39 kD), correspondentes aos resíduos 206-427, estão associadas através de ligações de dissulfureto. Estudos indicaram que as subunidades alfa e beta são derivadas de um precursor comum por clivagem proteolítica e que as subunidades, embora distintas, têm regiões limitadas de homologia. De Silva et al. (1990) encontrou APOJ mRNA (1,9 kb) em todos, exceto um tecido examinado. Sua concentração foi relativamente alta no cérebro, ovário, testículos e fígado, menor no coração, baço, pulmão e mama, e ausente em linfócitos T. Apolipoproteína J é distinta de outras apolipoproteínas conhecidas em peso molecular, estrutura subunitária e ponto isoelétrico.

pela análise sul dos híbridos de células somáticas, Purrello et al. (1991) concluded that a single gene is responsible for the multiple functions of sulfated glycoprotein-2 and that the SGP2 gene is located on human chromosome 8. Slawin et al. (1990) also mapped SGP2 to chromosome 8 by Southern analysis of hamster-human hybrid cell lines. Igualmente, Tobe et al. (1991) mapeed the CLI gene to human chromosome 8 by spot blot hybridization of flow-tried chromosomes using a cDNA probe.

Dietzsch et al. (1992) regionalized the gene to 8p21-p12 by isotopic in situ hybridization. By fluorescence in situ hybridization, Fink et al. (1993) showed that CLI is located on 8p21, proximal to the lipoprotein lipase gene (238600). Eles citaram informações sugerindo que o gene CLI pode ser um gene candidato determinando susceptibilidade à aterosclerose.

Using RFLVs (restriction fragment length variations) for interspecies linkage analysis, Birkenmeier et al. (1993) demonstrated that mouse Cli gene is located on chromosome 14.

isolando e caracterizando 3 clones cosmídicos parcialmente sobrepostos, Fink et al. (1993) established the complete physical map of the clusterin gene which spans about 20 kb.

Wong et al. (1994) reported that the CLU gene is organized into 9 exons, ranging in size from 47 bp (exon 1) to 412 bp (exon 5), and spanning a region of 16,580 bp. A análise do Sul e a hibridização por fluorescência in situ indicaram que o gene da clusterina está presente em uma única cópia.

ver revisão de Jenne e Tschopp (1992). Clusterin mRNA é distribuído heterogeneously no sistema nervoso central com níveis mais altos na ependymal células, bem como em alguns neurônios do hipotálamo, tronco cerebral, hebenula, e corno ventral da medula espinhal. Tem-se a hipótese de estar envolvido com o volume de negócios em curso da synapse (Danik et al., 1993). Wong et al. (1993) hipotetized that clusterin may be a suicide gene active in programmed cell death. Dragunow et al. (1995) estudou a expressão da imunoreactividade da clusterina após indução do estado epiléptico. Foi observada imunoreactividade semelhante à clusterina em células piramidais CA1 e neurónios hilar dentados, ambas as populações neuronais destinadas a morrer após o estado epiléptico.

Duguid et al. (1989) descobriu que o mRNA SGP2 é sintetizado em altos níveis em degenerar hipocampo de indivíduos com doença de Alzheimer ou doença de picareta. Bertrand et al. (1995) used Western blot analysis to examine levels of apolipoprotein E and apolipoprotein J (clusterin) in the brains of Alzheimer disease subjects. A dose alélica de apolipoproteína E4 estava correlacionada com a redução dos níveis de apoE e com um aumento dos níveis de apolipoproteína J (clusterina), sugerindo indução compensatória de apoJ pelos indivíduos que apresentavam níveis baixos de apoE.

In a series of animal experiments, Navab et al. (1997) demonstrou que a razão entre o APOJ e o PON (168820) foi aumentada em ratos gordos susceptíveis ao streak, alimentados com uma dieta aterogénica, em ratos nocaute do APOE numa dieta de chow, em ratos nocaute do receptor LDL numa dieta rica em colesterol, e em ratos gordos susceptíveis ao streak injectados com LDL ligeiramente oxidado, alimentados com uma dieta de chow. Estudos em seres humanos mostraram que a razão APOJ/PON foi significativamente superior à dos controlos em 14 doentes normolipémicos com doença arterial coronária, nos quais a razão colesterol/HDL não diferia significativamente da dos controlos.

Ostermeier et al. (2004) showed that human male gametes pass over more to the oocyte than just the haploid male genome–paternal mRNAs are also delivered to the egg at fertilization. Ostermeier et al. (2004) used RT-PCR to identify which transcripts are present in human espermatozoa but not in unfertilized human oócitos and identified 6 candidates. A implicação é que os espermatozóides entregam estas transcrições ao ooplasma na fertilização. Utilizando o ensaio de penetração do óvulo de hamster livre de zona/espermatozóides humanos para investigar esta possibilidade, Ostermeier et al. (2004) consistently detected only protamine-2 (182890) and clusterin transcripts in espermatozoa, zygotes, and in the positive control, and not in hamster oócitos or in the negative control. Estes resultados demonstraram que os espermatozóides entregam RNAs ao oócito na fertilização. Ostermeier et al. (2004) sugeriram que o esperma RNAs podem ser importantes no início de zygotic e o desenvolvimento embrionário e que eles podem conter a chave para o sucesso somática-transferência nuclear de célula ou para a identificação do macho derivada de fatores que fundamentam a infertilidade idiopática.

CLU é sobre-expresso em cancros da próstata humana e da mama e em carcinomas de células escamosas, e a supressão de CLU torna estas células sensíveis à apoptose mediada por fármacos quimioterapêuticos. Zhang et al. (2005) found that intracelular CLU inibited apoptosis by interfering with bax (600040) activation in mitochondria. CLU interagiu especificamente com o BAX que foi alterado em conformidade por medicamentos quimioterapêuticos, e a interação inibiu a apoptose mediada pelo BAX. Zhang et al. (2005) concluiu que níveis elevados de CLU em cancros humanos podem promover a transformação oncogénica e a progressão tumoral interferindo com actividades proapoptóticas de BAX.

Zenkel et al. (2006) provided evidence for a selective downregulation of expression of clusterin in anterior segment tissues and significantly reduced aqueous levels of clusterin in eyes of patients with pseudoexfoliation syndrome (XFS; 177650). A expressão da clusterina foi significativamente reduzida pela TGFB1 (190180) in vitro, fornecendo uma possível explicação para esta redução de regulamentação. Zenkel et al. (2006) suggested that the accumulation of the characteristic pathologic matrix product in XFS eyes may partly arise from stress-induced protein misfolding and aggregation promoted by a deficiency of clusterin.

By means of isoelectric focusing and immunoblotting techniques, Kamboh et al. (1991) demonstrated a common 2-allele polymorphism in populations with African ancestry. APOJ foi encontrado como monomórfico em brancos, ameríndios, esquimós e Nova Guiné. Em negros americanos, as frequências dos alelos APOJ*1 e APOJ*2 foram de 0,76 e 0,24, respectivamente; em negros nigerianos, estes valores foram de 0,72 e 0,28, respectivamente. Eles não encontraram nenhum impacto significativo do polimorfismo de APOJ no colesterol total, colesterol-LDL, colesterol-HDL, colesterol-HDL3, colesterol-HDL2, colesterol-VLDL, e triglicéridos.

para discussão de uma possível associação entre a variação no gene CLU e a doença de Alzheimer, ver 104300.

Seguinte neonatal hipóxico-isquêmica lesão cerebral em ratos (um modelo de paralisia cerebral), há evidências de alterações apoptóticas como a ativação neuronal da caspase-3 (600636), bem como uma acumulação de clusterin na morte de neurônios. Han et al. (2001) gered mice deficiente in clusterin by targeted disruption. A clusterina- / – ratinhos sofreu 50% menos lesões cerebrais após hipóxia-isquemia neonatal. A ausência de clusterina não teve efeito na ativação da caspase-3, e a acumulação de clusterina e ativação da caspase-3 não colocalizaram para as mesmas células. Estudos com neurónios corticais cultos demonstraram que a clusterina purificada exógena e secretada por astrocito exacerbou a morte necrótica induzida pela privação de oxigénio/glucose. Han et al. (2001) concluiu que a clusterina pode ser um alvo terapêutico para modular a morte neuronal não dependente da clusterina após lesão cerebral aguda.

ApoJ is induced in miocardis and numerous other inflammatory injuries. Para testar a sua capacidade de modificar a miocardite autoimune induzida por myosin, McLaughlin et al. (2000) generated apoJ-deficitable mice. Ratos deficientes e de tipo selvagem exibiram um início inicial semelhante de miocardite. Além disso, auto-anticorpos contra a miosina cardíaca primária do antigénio foram induzidos na mesma extensão. Embora a mesma proporção de ratinhos desafiados tenha demonstrado algum grau de infiltração inflamatória, a inflamação foi mais grave nestes ratinhos. As lesões inflamatórias foram mais difusas e extensas em ratinhos deficientes, particularmente em mulheres. In marked contrast to wildtype mice, the development of a strong generalized secondary response against cardiac antigens in the defficient mice was predictive of severe miocardis. Ratinhos do tipo selvagem com uma forte resposta de anticorpos aos antigénios secundários pareciam estar protegidos de inflamação grave. Após a resolução da inflamação, com deficiência de apoJ, mas não de tipo selvagem, os ratinhos apresentaram insuficiência cardíaca e cicatrizes graves do miocárdio. Estes resultados sugerem que apoJ normalmente limita a progressão da miocardite autoimune e protege o coração da destruição do tecido pós-inflamatório.

Chen et al. (2003) procurou descobrir biomarcadores candidatos sem a escolha restritiva de marcadores colocados em microarrays, e sem as complicações biológicas da heterogeneidade genética e ambiental. A comparação por cDNA subtraction 2 geneticamente conjuntos correspondentes de ratos, 1 o desenvolvimento de múltiplos neoplasia intestinal devido ao Min mutação no gene Apc e a outra mutação pai livre de tensão, C57BL/6J. Um proeminente candidato a biomarcador, clusterin, foi submetido a uma série de etapas de validação. A expressão elevada de clusterina foi caracterizada dentro de certas regiões de tumores murinos e humanos, independentemente do estágio do tumor, localização ou modo de iniciação. As células que apresentam níveis elevados de clusterina careciam geralmente de marcadores de diferenciação e de antigénio de polipose adenomatosa coli. As células tumorais submetidas a apoptose expressaram níveis baixos de clusterina. Seus padrões de expressão específicos e correlação com eventos celulares durante a tumorigênese fizeram dela uma ferramenta de diagnóstico útil no mouse e um potencial contribuinte para o conjunto de biomarcadores para a detecção precoce do câncer de cólon humano.

DeMattos et al. (2004) gerated transgenic mice with a mutation in the amyloid precursor protein (APP) (v717f; 104760.0003) that were also null for apoE (107741), apoJ, or null for both apo genes. Os ratos nocaute duplo da apo mostraram deposição beta-amilóide de início precoce com início aos 6 meses de idade e um aumento acentuado da deposição amilóide em comparação com os outros ratinhos. As placas amilóides eram compactas e difusas, eram tioflavinas s-positivas (indicando verdadeiro amilóide fibrilar), e foram distribuídas por todo o hipocampo e algumas partes do córtex, contribuindo para placas neuríticas. Os resultados sugerem que o apoE e o apoJ não são necessários para a formação de fibril amilóide. Os ratos nocaute duplo da apo também apresentaram níveis aumentados de beta-amilóide solúvel intracelular em comparação com os outros ratinhos. O beta-42 insolúvel era semelhante ao ratinho null do apoE, sugerindo que o ApoE tem um efeito seletivo no beta-42. Como o APP é produzido e secretado pelos neurônios no SNC e apoE e clusterin são produzidos e secretados principalmente por astrócitos no SNC, a interação entre os apolipoproteins e beta-amilóide ocorre no fluido intersticial do cérebro, um compartimento extracelular, que é contínuo com o CSF. Dematos et al. (2004) verificaram que apoE-nulo e apoE/apoJ-null os ratos tinham maiores níveis de beta-amilóide no QCA e espaço intersticial, sugerindo que a apoE, e talvez apoJ, que desempenham um papel na regulação da matriz extracelular CNS beta-amilóide folga independente de beta-amilóide síntese. Os dados sugerem que, no ratinho, apoE e apoJ suprimem cooperativamente a deposição beta-amilóide.