TEXTO
UM sinal de número (#) é usado com esta entrada, porque a evidência de que a síndrome de Char (CHAR) é causada por mutação heterozigótica no TFAP2B (601601) gene no cromossomo 6p12.
Características Clínicas
Davidson (1993) descreveu uma grande família, na qual 9 membros em 6 sibships em 3 gerações tinham persistência do canal arterial (PCA; ver 607411) em associação com características faciais anormais, ou seja, largo, testa alta, perfil plano, e nariz curto com um largo, achatado na ponta. As características faciais pareciam seguir um padrão autossômico dominante de pedigree com pelo menos 1 instância de transmissão homem-a-homem; PDA mostrou penetração incompleta. O PDA foi relatado pela família para estar presente em outros dois membros, um dos quais foi dito ter as características faciais e outro não.
Pierpoint and Sletten (1994) used the eponym Char syndrome for familial PDA with unusual facial features, including long philtrum, downslanting palpebral fissures, and thick lips. Eles relataram uma nova família em que 7 membros tinham PDA. O parto prematuro não foi um fator em nenhum destes indivíduos. PDA tinha sido a única forma de anomalia cardíaca congênita presente em membros da família, exceto para um menino de 8 anos que tinha um pequeno defeito ventricular muscular. Três gerações foram afetadas em um padrão de pedigree autossômico dominante.
Sletten e Pierpont (1995) observaram 7 parentes em 5 sibships em 3 gerações de uma família com persistência do canal arterial e um pouco incomum aparência facial com destaque face média com nariz de alongamento e achatamento da ponte nasal, grande conjunto de olhos, downturned palpebral fissuras, leve ptose, grossos lábios, e, aparentemente, um pouco baixa das orelhas. O padrão era consistente com a herança autossômica dominante, embora não tenha sido observada transmissão masculina-masculina. Sletten and Pierpont (1995) gave an extensive tabulation of reports of familial PDA. Eles apontaram para a síndrome relatada por Char (1978) na qual Patent ductus arteriosus foi associado com uma facie muito mais incomum com philtrum curto, lábios de ‘pato-bill’, ptose, e orelhas de baixo nível. Temple (1992) também descreveu esta síndrome, referindo-se a ela como síndrome de Char.
Slavotinek et al. (1997) described a family with PDA, a distinctive facial appearance (eyebrow flare, short nose, and ‘duck-bill’ lips), polydactyly, and fifth finger clinodactyly. As características faciais foram consideradas consistentes com a síndrome de CHAR. Sete membros de 3 gerações foram afetados, com 2 casos de transmissão entre homens e homens. Este foi o primeiro relatório da polidactilia associada que foi intersticial em Tipo. O pé de um paciente com dois dedos ligados ao quarto metatarsal foi ilustrado. A evolução do fenótipo com a idade foi observada; os achados faciais em parentes mais velhos foram menos pronunciados e os lábios de “pato-bico” menos proeminentes.
Satoda et al. (1999) características faciais típicas, incluindo philtrum curto, lábios proeminentes, ponte nasal plana com narinas viradas para cima, e ptose. Eles também ilustraram as mudanças na mão: ausência de quinto falanges médias com hipoplasia do quinto falanges proximal e distal.
Zannolli et al. (2000) relatou um pai e uma filha com síndrome de Char. Ambos tinham características faciais típicas, bem como estrabismo e anomalias nos pés. A filha também tinha ductus arteriosus patenteado. Ambos os pacientes tinham Mamilos supernumerários (163700), um achado não descrito antes na síndrome de Char.
Sweeney et al. (2000) relatou uma mãe, filho e filha com características faciais típicas da síndrome de Char. O filho tinha symphalangismo das articulações interfalângicas distais dos quinto dedos, com perda de creases da pele e clinodactyly. A mãe tinha características digitais semelhantes, e a filha teria tido, mas não foi pessoalmente examinada pelos autores.
Mani et al. (2005) estudaram um grande 3-geração da família com síndrome de Char (família K144), no qual foram 22 indivíduos afetados, incluindo 9 com o PDA facial dysmorphism, e clinodactilia, e 13, que mostrou dysmorphology e clinodactilia sem PDA. Além disso, havia um portador obrigatório que não era penetrante para todas as características, e uma criança morreu no período neonatal de insuficiência cardíaca, com coarctação da aorta, válvula aórtica bicúspide, e uma grande PDA. Todos os 9 pacientes PDA, incluindo o bebê falecido, nasceram no Termo de uma gestação normal, e foram diagnosticados entre o período neonatal e a idade de 30 anos. Assim, nesta família, a PDA mostrou penetância incompleta, enquanto que as facies dismórficas e a clinodactilia mostraram evidência de alta penetração. Avaliação adicional de membros da família revelou Características adicionais segregando com o transtorno, incluindo hipodontia em 14 indivíduos afetados, que mantiveram seus dentes primários e, parcialmente ou completamente carecia de dentes secundários, e parasomnia em 13, envolvendo sonambulismo associado com comportamento de busca de alimentos. Havia também 10 membros da família afetados que exibiam osso occipital protuberante com pêlos grosseiros; em cada caso, a fronteira do occipute tinha uma crista afiada, sugestiva de craniossinostose. Nenhuma destas características adicionais foi observada em qualquer membro da família não afetado. Mani et al. (2005) also studied an affected father and 2 daughters from an unrelated family with Char syndrome (family K145). Todos exibiram PDA, dismórficas facies e clinodactilia; a irmã do pai também foi relatada para ser afetada. Mani et al. (2005) observou que, além da clinodactilia dos dedos, os membros afetados de ambas as famílias tinham diferentes graus de clinodactilia dos quarto e quinto dedos, e sindactilia dos quarto e quinto dedos foi visto em 4 indivíduos afetados.
Mapeamento
Satoda et al. (1999) performed linkage analysis in 2 previously reported multigerational kindreds with Char syndrome (Char, 1978; Sletten and Pierpont, 1995). A ligação foi encontrada com vários marcadores polimórficos de ADN mapeando para 6p21-p12. Foi observada uma pontuação máxima de 2 pontos de lod de 8,39 com D6S1638 no theta = 0, 00. A análise do haplótipo identificou eventos recombinantes que definiram o locus da síndrome de Char com alta probabilidade para uma região de 3, 1 cM.
Genética Molecular
Satoda et al. (2000) utilizaram uma posição de candidato a gene estratégia e mapeada TFAP2B (601601), que codifica um fator de transcrição expressar células da crista neural, para o Char síndrome da região crítica e identificados heterozigotos mutações com perda de sentido de alterar conservada resíduos em 2 famílias afetadas (601601.0001-601601.0002). Proteínas TFAP2B mutantes dimerizadas adequadamente in vitro, mas que mostraram ligação anormal à sequência alvo TFAP2. A dimerização de ambos os mutantes com a transativação normal de TFAP2B afetou negativamente, demonstrando um mecanismo dominante-negativo. Satoda et al. (2000) concluded that their work shows that TFAP2B has a role in ductal, facial, and limb development and suggests that Char syndrome results from derangement of neural crest cell derivatives.
Zhao et al. (2001) estudou 8 doentes com síndrome de Char e identificou 4 novas mutações no gene TFAP2B; 3 ocorreram no domínio básico (601601.0003-601601.0005) e o outro afectou um motivo de PY conservado no domínio de transactivação (601601.0006). Zhao et al. (2001) concluiu que todas as 4 mutações, bem como as 2 mutações anteriormente identificadas no domínio básico, tinham efeitos negativos dominantes quando expressas em células eucarióticas. Os indivíduos afectados com a mutação do motivo PY tiveram uma elevada prevalência de canal arterial patente, mas apenas anomalias faciais e manuais ligeiras em comparação com indivíduos com mutações de domínio básico (ligação ao ADN). Os autores concluíram que esta correlação suporta a existência de co-ativadores TFAP2 que têm especificidade tecidular e são importantes para o desenvolvimento ductal, mas menos críticos para o desenvolvimento craniofacial e membros.
numa grande família de 3 gerações segregando a síndrome de Char autossómica dominante, Mani et al. (2005) identified heterozigosity for a splice site mutation (601601.0007) in the TFAP2B gene that segregated with disease in the family and was not found in 200 unrelated control chromosomes. Além disso, a heterozigosidade de uma mutação no local de fusão diferente no TFAP2B foi identificada numa família não relacionada com a síndrome de Char. Os autores observaram que, ao contrário das mutações TFAP2B dominantes-negativas na síndrome de Char, o mecanismo da doença nestas 2 famílias era provável ser haploinsuficiência.