Micofenolato de Sódio versus Micofenolato de Mofetil: Uma Revisão dos Seus Comparativa Recursos Zolezzi M

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Zolezzi M. Micofenolato de Sódio versus Micofenolato de Mofetil: Uma Revisão dos Seus Comparativa Recursos. Arábia J Kidney Dis Transpl 2005;16:140-5

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Zolezzi M. Micofenolato de Sódio versus Micofenolato de Mofetil: Uma Revisão dos Seus Comparativa Recursos. Saudi J Kidin Dis Transpl 2005; 16: 140-5. Disponível em: https://www.sjkdt.org/text.asp?2005/16/2/140/32932

Introdução

revestimento Entérico micofenolato de sódio (ECMS) (Myofortic®, Novartis Inc.) foi aprovado pelo Ministério da Saúde da Arábia Saudita em abril de 2003, pouco depois que este novo produto foi recebido sua primeira aprovação regulamentar na Suíça em outubro de 2002. Desde então, o ECMS ganhou aprovação em mais de 36 países ao redor do mundo. O ECMS também cumpriu o procedimento europeu de reconhecimento mútuo (PRM) e foi aprovado para a prevenção da rejeição aguda em alografos renais em doentes adultos em fevereiro de 2004. Além disso, em Março de 2004, a U. S. Food and Drug Administration (FDA) aprovou-o para ser usado em combinação com ciclosporina e corticosteróides para prevenir a rejeição de órgãos em pacientes transplantados renais. A FDA baseou a sua aprovação nos resultados de dois ensaios clínicos aleatorizados, multicêntricos, duplamente cegos, com mais de 700 doentes transplantados recentemente (de novo) e transplantados renais de manutenção, em comparação com micofenolato de mofetil (FMM). , Estes estudos e alguma literatura recente adicional sobre ECMS e MMF serão revisados neste artigo.

Uma Visão geral do ECMS

ECMS é um novo revestimento entérico formulação que fornece a porção ativa mycophenolic ácido (MPA), que foi isolado pela primeira vez a partir do molde de Penicilina glaucum, em 1898. O AMF inibe a inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH), uma enzima vital na síntese de novo do nucleótido da guanosina, impedindo a sua incorporação no ADN, inibindo assim o crescimento e a divisão dos linfócitos. O AMF é a mesma fracção activa administrada pelo pró-fármaco MMF (Cellcept®, Roche Pharmaceuticals), que é combinado com a fracção mofetil para melhorar a biodisponibilidade oral do agente. Os efeitos secundários gastrointestinais (GI) têm limitado significativamente a utilização efectiva de agentes contendo AMF, tais como FMM. O ECMS foi concebido para reduzir os acontecimentos GI adversos do AMF (em particular náuseas, vómitos, dispepsia e dor abdominal), permitindo uma absorção mais sustentada do AMF administrado ao intestino delgado. Isto foi evidenciado pelo tempo mais longo do ECMS para atingir a concentração plasmática máxima (2 horas) em comparação com o FMM (0 , 8 horas), reduzindo assim o potencial de toxicidade do GI superior. Também foi sugerido que uma exposição mais elevada e mais prolongada ao AMF pode ser alcançada com o ECMS, o que , por sua vez, pode melhorar os resultados em doentes transplantados renais.

a Eficácia Clínica e Segurança

Dois importantes fundamental ensaios clínicos de fase III , (conhecido como ERL B301 e ERL B302), que investigou a eficácia e a segurança do ECMS em transplante renal são resumidos .
resultados do ensaio 1 – ERL B301: eficácia e segurança
este ensaio mediu a eficácia e tolerabilidade do ECMS versus MMF. Os dois grupos foram bem combinados para as características do paciente. Foi demonstrada eficácia comparável nos primeiros seis meses após a transplantação.; as taxas de rejeição aguda foram de 20, 7% para o grupo ECMS versus 22, 4% para o grupo FMM (p não foi significativo). As taxas de morte, perda do enxerto e perda de seguimento também foram semelhantes. Notavelmente, verificou-se uma frequência comparável de acontecimentos adversos (incluindo os que envolvem o tracto gastrointestinal) entre os dois grupos.
resultados do ensaio 2 – ERL B302: tolerabilidade e segurança
o objectivo deste ensaio foi avaliar a segurança e tolerabilidade do ECMS, a fim de determinar se receptores estáveis de transplante renal em FMM poderiam ser convertidos em ECMS com segurança. O ponto final primário de avaliação da incidência e gravidade dos acontecimentos gastrointestinais e neutropenia nos primeiros três meses foi alcançado sem significado entre os dois grupos. Além disso, a frequência de rejeição aguda, perda do enxerto, morte e perda no seguimento foi de 3, 1% para o ECMS e de 3, 7% para o grupo FMM (p não foi significativo).
em ambos os estudos, o tratamento com ECMS manteve ao longo do tempo uma exposição sistémica mais elevada ao AMF, embora a eficácia global não tenha sido superior. A decisão da FDA sobre o ECMS baseou-se nos resultados destes ensaios, que envolveram mais de 700 doentes com transplante renal de novo e manutenção.
tanto os acontecimentos adversos hematológicos como gastrointestinais estão associados à utilização de agentes que contêm Mpacontantes, tais como MMF e ECMS. Estes efeitos adversos incluem anemia, aumento do risco de infecções oportunistas, náuseas, vómitos, diarreia, gastrite e úlceras. Em estudos anteriores com FMM (dose típica de 2 g por dia), foram observados vários efeitos secundários GI em até 48% dos doentes.: náuseas / vómitos em até 34%, dor abdominal em 25% e desconforto gástrico em 10%. Nos ensaios clínicos principais acima referidos, o CMEC e o FMM mostraram perfis de acontecimentos adversos semelhantes. As reacções adversas mais frequentes associadas ao ECMS nos ensaios clínicos incluem obstipação, náuseas, diarreia e nasofaringite em doentes de manutenção. Os acontecimentos adversos notificados em mais de 20% dos doentes em terapêutica combinada com ciclosporina e corticosteróides no estudo renal de novo a 12 meses e nos estudos renais de manutenção foram semelhantes entre os grupos de doentes tratados com ECMS e MMF.

Considerações Terapêuticas

Os resultados dos estudos apresentados nesta revisão, não mostrou diferenças estatisticamente significativas na segurança ou eficácia entre ECMS e MMF. Estudos relataram que até 7% dos doentes a tomar MMF necessitaram de pelo menos uma alteração da dose. Os doentes que foram submetidos a uma redução inicial da dose de FMM tinham oito vezes mais probabilidade de sofrer rejeição aguda de órgãos do que os que não tinham sido submetidos a um ajuste da dose. Para estes doentes, o ECMS pode ser uma alternativa adequada.

Informação de Prescrição para ECMS

1. Dose e Administração
ECMS está actualmente disponível sob a forma de comprimidos de delayedrelease contendo 180 – ou 360-mg de AMF. Os componentes inactivos incluem dióxido de silício coloidal, crospovidona, lactose anidra, estearato de magnésio, povidona (K-30) e amido. A dose recomendada no transplante renal adulto é de 720 mg duas vezes por dia (BID), de preferência com o estômago vazio, uma hora antes ou duas horas após a ingestão de alimentos. Não é necessário ajuste posológico na insuficiência renal; contudo, em doentes com depuração da creatinina inferior a 10 ml/min, os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais de toxicidade do AMF. Embora nos ensaios clínicos não tenham sido identificadas diferenças nas respostas entre os doentes idosos e os doentes mais jovens, a selecção das doses nos idosos deve ser cautelosa, reflectindo a maior frequência da diminuição da função hepática, renal ou cardíaca, e da doença concomitante ou de outra terapêutica medicamentosa. Em doentes pediátricos,a dose deve ser ajustada de acordo com a área de superfície corporal (ASC). A dose recomendada actual é de 400 mg / m 2 vezes por dia, até um máximo de 720 mg duas vezes por dia. Estas recomendações posológicas baseiam-se nos resultados de um estudo que relatou que o perfil farmacocinético do ECMS em doentes pediátricos foi semelhante ao observado na população adulta. Contudo, são necessários dados adicionais de eficácia e segurança neste grupo etário.
os doentes devem ser avisados de que os comprimidos não devem ser esmagados, mastigados ou cortados antes da ingestão. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros para preservar a integridade do revestimento entérico. Alguns estudos indicaram que refeições com elevado teor de gordura podem afectar a taxa de absorção deste medicamento. Para evitar a variabilidade da absorção do AMF entre as doses, o ECMS deve ser tomado com o estômago vazio.

2. Precauções e parâmetros de monitorização
em termos gerais, os doentes a receber regimes imunossupressores envolvendo associações de fármacos, incluindo ECMS, como parte de um regime imunossupressor, apresentam maior susceptibilidade à infecção, possível desenvolvimento de linfomas e outras neoplasias, particularmente da pele. No entanto, este risco parece estar relacionado com a intensidade e duração da imunossupressão e não com a utilização de qualquer agente específico. Tendo em conta os riscos acima referidos, os doentes a receber ECMS devem ser geridos em instalações equipadas e dotadas de recursos médicos de laboratório e de suporte adequados. Recomenda-se a realização de uma contagem sanguínea completa semanalmente durante o primeiro mês, duas vezes por mês durante o segundo e terceiro meses de tratamento e mensalmente durante os nove meses seguintes. Se se desenvolver neutropenia, a dose de ECMS deve ser ajustada em conformidade.
a FDA dos EUA atribuiu ao ECMS uma categoria de Gravidez C, ou seja, só deve ser utilizado em mulheres grávidas se o benefício potencial for superior ao risco potencial para o feto.Apesar de não existirem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas, foram observados estudos teratológicos em animais que receberam ECMS, malformações nas crias.
3. Interacções medicamentosas
não existem muitos estudos disponíveis que relatem interacções medicamentosas com ECMS, e é importante ter em mente que algumas interacções notificadas com FMM podem também ocorrer com ECMS. enumera algumas das interacções notificadas com o ECMS. , Também, medicamentos que alteram a flora GI podem interagir com o ECMS interrompendo a recirculação entero-hepática. A interferência do glucoronido do ácido micofenólico, o metabolito predominante do AMF, pode também conduzir a menos AMF disponível para absorção.

Comparativo de Recursos com MMF

é importante entender que o MPA é a porção ativa de entregar o imunossupressores características de ambos, ECMS e MMF. A principal diferença entre os dois é que os FMM precisam ser metabolizados primeiro para o AMF ativo, enquanto o ECMS é uma formulação entérica revestida de AMF. Ao contrário do MMF, que é absorvido no estômago, o ECMS é absorvido principalmente no intestino delgado.
Uma questão importante que tem sido discutido na literatura como sendo de particular importância quando se comparam estes dois medicamentos é a evidência sugestiva de que a eficácia terapêutica do MPA é reforçada quando a sua exposição sistémica, expresso como AUC (0-24h), é maior do que 30 µg/ml. Com doses padrão, o ECMS foi capaz de atingir consistentemente este objectivo. No entanto, nos dois ensaios clínicos principais descritos anteriormente, tal não resultou numa diferença estatisticamente significativa na redução da rejeição do transplante alogénico, perda do transplante ou morte do doente quando comparado com o FMM. , Outras diferenças entre os dois sais são resumidas em . ,

Comutação de Pacientes do arquivo MMF para ECMS

fundamental, em 12 meses, de fase III, randomizado, multicêntrico, duplo-cego, double-dummy, em paralelo o grupo de estudo foi concebido para estabelecer se a manutenção de transplante renal em pacientes que receberam MMF pode ser convertido para ECMS terapia, sem comprometer a segurança e a eficácia do perfil. Os objectivos primários de segurança foram a incidência e gravidade dos acontecimentos adversos GI aos 3 meses e a incidência de neutropenia, definida como 3 , nos primeiros 3 meses. Os objectivos secundários incluíram a avaliação dos perfis globais de segurança e eficácia. Os doentes receberam ECMS, 720 mg duas vezes por dia ou MMF, 1000 mg duas vezes por dia durante 12 meses.
os resultados mostraram uma tendência favorável ao ECMS para as pontuações da gravidade dos acontecimentos adversos GI, sugerindo um potencial benefício proporcionado pela formulação entricocoada do AMF. Em termos de eficácia, verificou-se uma tendência para que os doentes com ECMS sofressem menos falhas de eficácia (variável composta de rejeição aguda comprovada por biopsia, perda do enxerto, morte ou perda de seguimento) durante o período de 12 meses do estudo. Um relatório semelhante de outros investigadores também foi recentemente publicado.
embora este ensaio sugira que os doentes transplantados renais de manutenção a receber FMM podem ser convertidos em ECMS sem compromisso de eficácia ou tolerabilidade, estes resultados têm de ser confirmados em ensaios de maior dimensão. Ao considerar este interruptor, é importante ter em mente que os comprimidos e cápsulas de ECMS e MMF não devem ser usados indistintamente sem supervisão médica, porque a taxa de absorção após a administração destes dois produtos não é equivalente.

Farmacoeconomia Considerações

Todos os disponíveis atualmente farmacoeconomia estudos de comparar MMF com azatioprina. A análise das implicações económicas da utilização do ECMS sobre os FMM não foi hoje abordada em quaisquer relatórios disponíveis, pelo que necessita de ser investigada. No entanto, com base nos custos directos de aquisição de medicamentos, o ECMS foi comercializado em alguns países a um custo ligeiramente inferior ao FMM, com doses equivalentes para transplantação renal em adultos.

Conclusões

Considerando o número limitado de estudos comparando esses dois agentes, é difícil estabelecer significativa observações finais das vantagens do uso de ECMS mais de MMF. O que é óbvio, porém, é que o ECMS representa uma alternativa ao número significativo de doentes que sofrem da intolerância gastrointestinal comum relatada com FMM. A questão de saber se a capacidade consistente do ECMS para atingir a AUC-alvo (0-24) de >30 µg/ml é de relevância clínica necessita de uma investigação mais aprofundada.

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