Clozapina é um antipsicótico atípico agente que tem várias vantagens sobre os antipsicóticos convencionais, não menos do que é a sua superior eficácia. No entanto, o elevado risco de agranulocitose (0, 8% dos doentes) associado à terapêutica com clozapina resultou em indicações restritas para a sua utilização.O mecanismo da agranulocitose induzida pela clozapina não é claro. As células alvo afectadas são os precursores mielóides, embora os neutrófilos maduros possam também ser visados simultaneamente. Não existem provas convincentes de toxicidade directa do composto original ou dos seus metabolitos estáveis (N-óxido de demetil-clozapina e clozapina). A clozapina também é metabolizada por microssomas hepáticos, neutrófilos do sangue periférico e seus precursores da medula óssea a um intermediário quimicamente reativo que foi postulado como um ião nitreno. Este metabolito tóxico demonstrou ligar-se covalentemente às proteínas dos neutrófilos, sugerindo que pode estar envolvido na patogénese da toxicidade. No entanto, não é claro como a toxicidade é mediada. O ião nitreno pode ligar-se a proteínas celulares essenciais e perturbar a função neutrofílica ou, alternativamente, pode agir como um hapten e iniciar uma reação imunitária resultando na destruição imunomediada do neutrófilos. Existem provas indirectas para apoiar ambos os mecanismos, embora ainda não existam provas directas claras. O papel das citoquinas e da apoptose na patogénese da agranulocitose não é claro.A razão pela qual apenas aproximadamente 1% dos indivíduos tratados com clozapina não são afectados por agranulocitose não foi elucidada. Existem evidências para implicar tanto os principais antigénios do complexo de histocompatibilidade como as variantes de proteínas de choque térmico na determinação da susceptibilidade individual, embora seja necessário estudar mais doentes de diferentes origens étnicas.O objectivo final da investigação sobre a agranulocitose induzida pela clozapina deve ser a previsão prospectiva de quais os indivíduos que irão desenvolver agranulocitose e/ou desenvolver análogos que retêm eficácia mas não são tóxicos. O primeiro é complicado pelo fato de que a predisposição pode ser multifactorial, e assim a predição pode exigir múltiplos testes que podem ser de validade estatística, mas não absoluta. Este último depende da identificação do mecanismo de toxicidade e das características químicas da clozapina que são responsáveis pela toxicidade. Este conhecimento pode permitir o design racional de novos análogos que não causam agranulocitose.