a Maioria das avaliações envolvem a avaliação de intervenções que ocorrem em unidades maiores do que a dos indivíduos. Podem ser bacias hidrográficas do sistema de saúde, escolas, regiões geográficas ou mesmo países. Em alguns casos, é apropriado e possível alocar aleatoriamente a intervenção de interesse ao nível dessas unidades maiores, e como tal aplicar a abordagem mais eficiente e confiável para reduzir a confusão.
recursos-chave para aprender sobre os ensaios aleatorizados por Cluster
um novo site de ensaios aleatorizados por cluster foi desenvolvido para apoiar aqueles que realizam ensaios aleatorizados por cluster e designs steped wedge e aqueles que realizam pesquisas metodológicas sobre esses projetos. O site tem as últimas publicações, software, discussões e eventos relacionados com o design agrupado.
Este livro de Richard Hayes e Lawrence Moulton e se tornou o principal metodológicas texto nesta área:
Cluster de Ensaios Aleatorizados
Hayes R, Moulton L. Cluster de ensaios aleatórios. Chapman and Hall/CRC Press , Boca Raton , FL , 2009
UM breve resumo do que o livro oferece é fornecida em relação a esses tópicos:
Lógica e Limitações de Cluster de Ensaios Aleatorizados
Existem várias circunstâncias em que se aglomeram em ensaios aleatorizados são adequadas e pode ser escolhido em detrimento de outros, randomizado e projetos. Algumas intervenções são, por sua natureza, destinadas a ser aplicadas a comunidades inteiras ao invés de pessoas individuais, tais como programas educacionais ou melhorar o abastecimento de água em aldeias. Em algumas circunstâncias, a aleatorização por aglomerado oferece mais conveniência logística ou seria recebida com maior aceitabilidade quando entregue a toda a população em vez de a nível individual. Os ensaios aleatorizados por aglomerado também são uma forma eficaz de evitar a contaminação e esta é uma das razões mais comuns para a adoção deste projeto. Por último, os Ric permitem captar os efeitos directos e indirectos de uma intervenção, o que permite medir o efeito global da execução de uma intervenção em toda uma população. Isto é particularmente útil quando se considera doenças infecciosas. Os beneficiários da intervenção beneficiam tanto do efeito directo da intervenção na susceptibilidade à infecção como dos efeitos indirectos da massa que resultam numa redução da exposição à infecção.
quando se considera um conjunto de desenho aleatorizado, estas vantagens precisam ser ponderadas em relação às limitações.A estatística e a relação custo-eficácia são importantes a considerar. O poder e a precisão de um teste aleatório de cluster é menor do que um teste aleatorizado individual, e os aspectos logísticos de trabalhar em vários clusters diferentes podem tornar um CRT caro de implementar. Outras questões a considerar são o viés de seleção, desequilíbrio entre armas de estudo e generalização. A fundamentação, juntamente com as limitações e estratégias para as minimizar, são discutidas no Capítulo 3.
considerações de Design
escolhas de Design para braços de tratamento
desenho de grupo paralelo
este é o desenho mais comum para ensaios individuais e aleatorizados em aglomerados. Sob este projeto, cada conjunto permanece no braço a que foi aleatoriamente atribuído ao longo de todo o ensaio.
três ensaios arm
dada a despesa e complexidade logística associadas com CRTs, e a dificuldade em enrolhar aglomerados suficientes para fornecer um tamanho de amostra adequado em cada braço de tratamento, a grande maioria dos CRTs seguem um projeto de estudo em que os aglomerados são randomizados para apenas dois braços de tratamento. Ensaios de três braços são por vezes viáveis, no entanto, CRTs com mais de três braços são muito pouco comuns. No entanto, quando considerados, seguem duas abordagens principais:: O primeiro compara duas intervenções diferentes com um braço de controlo, e o segundo compara a mesma intervenção dada em níveis variáveis de intensidade com um braço de controlo para produzir uma análise da resposta à dose.
Fatorial ensaios
Convencionalmente, para estimar o efeito de duas intervenções exigem a concepção de dois ensaios ou a realização de um três-braço de avaliação, que tem a desvantagem de um menor tamanho de amostra em cada braço. Os desenhos factoriais permitem o estudo dos efeitos independentes de duas intervenções no mesmo ensaio. Isso tem a vantagem de ser eficiente em termos de custos e conservar o tamanho da amostra. O projeto leva um layout 2 X 2 resultando em Quatro Braços de tratamento: um braço recebendo a primeira intervenção, outro recebendo a segunda intervenção, um braço recebendo ambas as intervenções, e, finalmente, um braço de controle. O modelo resulta em Quatro Braços de tratamento, no entanto, a estimativa do efeito de cada intervenção é feita comparando uma combinação relevante de dois braços com a combinação dos dois braços restantes. Esta abordagem só é válida se não houver interacção entre as intervenções. Quando são esperadas ou desejadas interacções, podem ser utilizados desenhos factoriais para identificar o efeito conjunto de duas intervenções, no entanto, podem ser necessários tamanhos de amostra maiores.
Cross Over Design
o objetivo deste projeto é controlar a tendência do tempo. Este desenho é comumente usado em ensaios aleatorizados e individualmente, e tem sido adotado para CRTs. Cada grupo recebe dois tratamentos, um após o outro. Há muitas vezes um período entre o chamado período de washout para evitar quaisquer efeitos de transição.
design Steped Wedge
Clique aqui para saber mais sobre este design.
tipo e tamanho dos aglomerados
uma das primeiras decisões a serem tomadas ao projetar um CRT relaciona-se com a escolha e definição dos aglomerados que devem ser randomizados durante o ensaio. Há uma grande variedade de tipos e tamanhos de aglomerados que vão desde famílias ou famílias com poucos indivíduos, até grandes áreas geográficas contendo milhões de indivíduos. Os elementos práticos de implementação de tais ensaios são muito diferentes. O Capítulo 4 considera os diferentes tipos de cluster de estudo e discute as questões-chave a considerar na escolha do tamanho do cluster.
contaminação
contaminação ocorre quando as respostas em um aglomerado são distorcidas por causa do contato com indivíduos de fora do aglomerado, e isso ainda pode ocorrer e colocar um problema importante em CRTs. Isso poderia acontecer devido ao contato entre os clusters de intervenção e os clusters de controle. Isso também pode acontecer devido ao contato entre os clusters de intervenção ou os clusters de controle e a população em geral. As estratégias para reduzir o grau de contaminação de um CRT incluem a seleção de clusters que são suficientemente distantes e bem separados de cada um. Em circunstâncias em que as zonas geográficas são atribuídas às Armas de intervenção ou de controlo em vez de comunidades específicas, as zonas-tampão são utilizadas para que os aglomerados não tenham fronteiras comuns entre eles. Estas duas estratégias são utilizadas para garantir que a contaminação não ocorra entre os clusters de intervenção e de controlo. O “design do ovo frito” é uma estratégia utilizada para reduzir o contacto entre os clusters de intervenção ou de controlo e a população em geral. As formas como a contaminação ocorre e as estratégias para reduzi-las são discutidas no Capítulo 4.
abordagens para medir os resultados de indivíduos
os resultados de interesse são medidos a partir de uma amostra de indivíduos selecionados de cada grupo. Existem duas abordagens principais para os indivíduos de medição, dependendo do resultado: pesquisas transversais ou coortes. Uma discussão completa sobre quando cada um pode ser usado e suas vantagens e desvantagens é encontrada no Capítulo 8.
amostras transversais repetidas
os inquéritos transversais requerem a recolha de uma amostra repetida de cada agregado em momentos diferentes. É utilizado quando a medida do resultado é um resultado binário (como a prevalência de HIV ou tabagismo) ou um parâmetro quantitativo (como o nível médio de colesterol ou a altura média das crianças).
acompanhamento da coorte
a abordagem de coorte envolve o acompanhamento de indivíduos seleccionados ao longo do tempo. Isto é usado quando a medida do resultado é uma taxa ou risco de eventos que ocorrem durante um período de seguimento especificado. A coorte pode consistir da população total de um aglomerado ou de uma amostra aleatória desse aglomerado. Quando a população total é para ser seguido, deve ser especificado se novas pessoas que entram na população em uma data posterior será considerado ou para limitar o estudo a apenas aqueles vistos na linha de base.
tamanho Da Amostra
ao desenhar um CRT, o tamanho da amostra é um dos fatores mais importantes a considerar. Tamanho inadequado da amostra aumenta o erro aleatório, reduz o poder do estudo, e assim reduz a capacidade de quantificar o efeito com precisão. O Capítulo 7 descreve em pormenor os métodos necessários para seleccionar um tamanho de amostra adequado para um CRT. Isto inclui métodos para projetos de estudo não emparelhados, emparelhados e estratificados, bem como métodos para selecionar um tamanho de amostra adequado para cada aglomerado.Características que requerem métodos especiais de concepção e análise: correlação inter-clusters e variabilidade entre-clusters
em ensaios aleatorizados individualmente, assume-se que os indivíduos fornecem observações estatisticamente independentes no resultado do interesse. No entanto, esta suposição não é verdadeira em CRTs, uma vez que as observações sobre indivíduos dentro do mesmo grupo tendem a ser correlacionadas. Isto significa que o conhecimento do resultado de um indivíduo tenderá a fornecer informações sobre o resultado de outro indivíduo no mesmo grupo. Inter-cluster de correlação ocorre em CRTs, por três razões principais:
Cluster das características da população
Variações existe entre populações diferentes, devido a diferenças nos indivíduos que compõem cada cluster, tais como a demografia, ou características socioeconômicas, ou devido a diferenças no cluster de nível de variáveis como as características ambientais do cluster.
Variações na resposta à Intervenção
clusters Diferentes podem responder de forma diferente às intervenções, o que resulta em variações nos resultados entre os grupos, mesmo se a variação nos resultados entre os grupos foi ausente antes da intervenção.A aleatorização por Cluster pode ser particularmente importante em ensaios de intervenções onde um indivíduo nesse cluster pode ter um efeito direto ou indireto no resultado de outros indivíduos, tais como intervenções contra doenças infecciosas ou programas de educação para a saúde, onde as mensagens educacionais são discutidas por membros da comunidade levando a semelhanças no comportamento.
a extensão da correlação entre aglomerados depende da existência de outros aglomerados e da natureza e tamanho dos aglomerados. A correlação inter-cluster depende da existência de outros clusters: não tem significado se há apenas uma população de estudo, em um cluster, em consideração. Além disso, também só existe se houver uma verdadeira variabilidade nos resultados entre clusters. Portanto, a correlação entre os inter-clusters e a variabilidade entre-clusters pode ser considerada como conceitos correspondentes que fornecem duas perspectivas diferentes sobre os mesmos fenômenos subjacentes. As inferências que podem ser feitas a partir de um CRT dependem do grau de variabilidade entre clusters no resultado do interesse, portanto, devem ser medidas adequadamente e ser consideradas na concepção e na análise de um CRT. Existem duas abordagens pelas quais a variabilidade entre aglomerados pode ser resumida: o coeficiente de variação entre aglomerados e o coeficiente de correlação intra-aglomerado. Estes são discutidos exaustivamente no Capítulo 2 do livro.
desequilíbrios dos braços do estudo
devido a restrições práticas e financeiras, o número de agregados aleatorizados em uma CRT é muitas vezes bastante pequeno em comparação com o número de indivíduos normalmente recrutados para um ensaio aleatorizado individual. Com um pequeno número de grupos, a aleatorização não garante que os dois braços sejam equilibrados, pelo que um desequilíbrio entre os braços estudados em um ou mais fatores de confusão potenciais é um risco quando simplesmente aleatoriza um pequeno número de grupos. Estratégias de Design como a correspondência e a estratificação podem ser usadas para melhorar o equilíbrio entre os braços de tratamento e para reduzir a variabilidade entre os grupos. Estes aspectos são discutidos no Capítulo 5 e são também fornecidas orientações sobre quando estas estratégias devem ser utilizadas.A correspondência
pode ajudar a minimizar as diferenças entre os braços de tratamento no que respeita às características basais e pode melhorar a potência e a precisão do estudo. Se houver uma variabilidade substancial entre os aglomerados, pode decidir-se agrupar primeiro os aglomerados que se espera sejam semelhantes no que diz respeito ao resultado do interesse e afectar o tratamento dentro destes grupos. Agrupar os aglomerados em pares semelhantes garante que os braços de tratamento são semelhantes na linha de base, pelo menos no que diz respeito às características que escolhemos para coincidir.
estratificação envolve o agrupamento de agregados disponíveis em dois ou mais estratos que se espera sejam semelhantes em relação ao resultado do interesse. Os aglomerados dentro de cada estrato são então distribuídos aleatoriamente entre os braços de tratamento. A estratificação tem várias vantagens sobre o design combinado.
Designs emparelhados e estratificados são exemplos de aleatorização restrita, uma vez que estes esquemas envolvem a seleção aleatória de um conjunto menor de alocações que cumprem certas restrições.Embora estes desenhos possam ajudar a reduzir os desequilíbrios entre as armas de tratamento, existem circunstâncias em que não podem ser confiados para alcançar um equilíbrio adequado, especialmente quando existem várias variáveis em que o equilíbrio é necessário. Em tais circunstâncias, pode ser utilizada uma outra abordagem à aleatorização restrita que consiga um equilíbrio global entre os braços de tratamento. O equilíbrio global refere-se a quando cada uma das variáveis é distribuída de forma semelhante entre os grupos de tratamento e não requer que haja equilíbrio dentro dos subgrupos. Isto é feito utilizando dados de base ou pré-existentes sobre cada agregado, e restringindo a atribuições que satisfazem determinados critérios de equilíbrio pré-determinados. O Capítulo 6 explica esta abordagem à aleatorização restrita e descreve os tipos de variáveis em que o equilíbrio seria necessário, a forma de definir os critérios de equilíbrio que restringiriam as dotações e as circunstâncias em que a enumeração das dotações deve ser considerada. Quando se utiliza um esquema restrito de aleatorização, existe o risco de se produzir um projeto tendencioso ou não válido, o que resulta em métodos padrão de inferência estatística dando resultados incorretos. Este capítulo também explica o que se entende por viés e validade, quando elas podem ocorrer, e como explicá-las.
análise
existem duas abordagens principais: análise baseada em medidas resumidas de nível de cluster, e análise baseada em dados de nível individual usando métodos de regressão que permitem correlações entre clusters.
o princípio primário de ambos estes métodos que eles levam em conta as duas principais características das CRTs discutidas anteriormente: correlações inter-clusters, e desequilíbrios de chance entre as armas de estudo resultantes de um pequeno número de clusters.
o livro não detalha todos os métodos possíveis que podem ser usados para a análise de CRTs, mas foca – se nos que foram comprovadamente eficientes e robustos nos capítulos 9-12.
o método de análise deve ser adequado para a concepção específica.
relatórios e interpretação
existe um crescente conjunto de evidências e experiência de ensaios aleatorizados por aglomerado para avaliar o impacto das intervenções nos resultados da saúde, e as orientações de consorte estendidas estão disponíveis para orientar a notificação de tais ensaios:
Consort 2010 statement: extension to cluster randomised trials.
Campbell MK, Piaggio G, Elbourne DR, Altman DG. Consort 2010 statement: extension to cluster randomised trials.
Chapter 15 of the Cluster Randomized Trials book by Hayes and Moulton discusses and explains the CONSORT guidelines.