hiponatremia e insuficiência cardíaca congestiva: um marcador de aumento da mortalidade e um alvo para a terapêutica

Abstract

a insuficiência cardíaca é uma das condições médicas crónicas mais comuns no mundo desenvolvido. Caracteriza-se pela ativação neuroformonal de múltiplos sistemas que podem levar à deterioração clínica e morbilidade e mortalidade significativas. Neste sentido, a hiponatremia deve-se à actividade da vasopressina inadequada e continuada, apesar da hipoosmolalidade e sobrecarga de volume. A hiponatremia também é devida ao uso diurético numa tentativa de controlar a sobrecarga de volume. Quando ocorre hiponatremia, é um marcador da gravidade da insuficiência cardíaca e identifica os doentes com mortalidade aumentada. A recente introdução de antagonistas específicos dos receptores da vasopressina oferece uma abordagem farmacológica orientada para estes distúrbios fisiopatológicos. Até à data, ensaios clínicos com antagonistas dos receptores da vasopressina demonstraram um aumento na excreção de água livre, melhoria do sódio sérico, melhorias modestas na dispneia, mas sem melhoria na mortalidade. Ensaios clínicos continuados com estes fármacos são necessários para determinar o seu papel específico no tratamento da insuficiência cardíaca crónica e descompensada.

1. Introdução

insuficiência cardíaca (HF) é uma condição cada vez mais comum, com dados recentes americanos revelando um risco de vida de 1 em 5 para ambos os sexos, e mais de 5 milhões de pacientes atualmente afetados . Além de ser comum, a morbilidade e a mortalidade atribuíveis aos FH continuam a aumentar, com mais de 1,1 milhões de descargas hospitalares e 1 em cada 8 certidões de óbito mencionando insuficiência cardíaca em 2006 . A HF tem uma mortalidade anual de 20% ao ano após o diagnóstico, e sua carga econômica estimada nos Estados Unidos em 2009 foi de 37,2 bilhões de dólares . Apesar de o HF manifestar-se principalmente com sintomas cardiopulmonares, a hiponatremia é muito comum nesta população de doentes. De facto, a hiponatremia (definida variavelmente como sódio sérico <1342-136 mmol/L) está presente em mais de 20% dos doentes hospitalizados com HF . Não só é uma ocorrência comum, como tem sido repetidamente demonstrado ser um marcador do aumento da mortalidade na população de HF .

como será discutido neste artigo, tanto as alterações neurológicas e renais maladaptivas como o tratamento diurético de HF contribuem para o desenvolvimento da hiponatremia . Em particular, a hormona pituitária posterior vasopressina leva à retenção de água renal e hiponatremia. Como tal, os antagonistas recentemente desenvolvidos da vasopressina apresentam um alvo atraente para o tratamento da hiponatremia em HF .

2. Fisiologia do manuseamento de água

para apreciar a fisiopatologia da hiponatremia em HF, é importante compreender a fisiologia básica do sal renal e do manuseamento de água. Com excepção da polidipsia psicogénica e da baixa ingestão de soluto na dieta, essencialmente todos os casos de hiponatremia verdadeira representam uma falha na excreção de urina maximalmente diluída. Na presença da função renal normal, esta falência está mais frequentemente relacionada com a acção da vasopressina (AVP).

AVP é uma hormona sintetizada nos núcleos supraóptico (filho) e paraventricular do hipotálamo e é libertada da pituitária posterior . Os seus efeitos são múltiplos e estão relacionados com o receptor afectado (Quadro 1). A ligação ao receptor V1a conduz à contracção vascular do músculo liso, enquanto a activação do receptor V2 na medula renal conduz à reabsorção livre de água pelo ducto colector. A ligação aos receptores V2, localizados na membrana basolateral das células do ducto colector cortical, conduz ao aumento dos níveis de mRNA da aquaporina 2 (aqp-2) e à translocação da aqp-2 para as membranas apicais . Isto aumenta a permeabilidade da água tubular e permite que a água se mova do túbulo para o interstítio medular (abaixo de um gradiente de concentração), resultando em reabsorção líquida de água livre. Este movimento da água é passivo e depende de uma medula renal hipertónica, cuja geração depende parcialmente da actividade dos canais nkcc (cloreto de sódio-potássio-2) no ciclo ascendente de henle . A ausência de actividade AVP (tal como na diabetes insipidus) leva à perda de volume elevado de urina diluída.

a libertação de AVP é mediada por estímulos de volume intravascular, tanto osmóticos como cardíacos. Osmorreceptores presentes no Filho são extremamente sensíveis a alterações na osmolalidade sérica demonstrando alterações na libertação de AVP em resposta a uma flutuação de 1% na osmolalidade sérica . Esta sensibilidade serve para manter a osmolalidade sérica firmemente controlada com um limiar de libertação de AVP de aproximadamente 280 mOsm/Kg . Os estímulos nonosmóticos para a libertação de AVP consistem em reduções no débito cardíaco, volume sanguíneo intravascular ou pressão arterial . Estes estímulos, mediados através de barorreceptores de pressão elevados (arco aórtico e carótida) e baixos (átrio esquerdo), aumentam a secreção de AVP para qualquer estímulo osmótico dado . Com efeito, a AVP será libertada numa osmolalidade plasmática mais baixa quando for detectada diminuição do volume intravascular, do débito cardíaco ou da pressão arterial.Recentemente, o AVP demonstrou ser um regulador potente e independente do co-transportador Na(+)-Cl(−) sensível às tiazidas (NCC) . Esta acção é mediada através do receptor V2 e os seus efeitos clínicos ainda não são claros, mas implicam a AVP no manuseamento do sódio e da água.

3. Patofisiologia da hiponatremia na insuficiência cardíaca

no estado fisiológico normal, alterações na osmolalidade sérica servem como controlo primário para a libertação de AVP. No entanto, em condições que levam à estimulação não -osmótica da libertação de AVP, estes estímulos podem ter precedência resultando na aceitação de uma osmolalidade sérica mais baixa . Tal é o caso no HF onde uma diminuição na potência cardíaca leva a uma AVP de libertação continuada apesar de uma redução na osmolalidade, levando assim a hiponatremia. Estudos múltiplos demonstraram um aumento dos níveis de AVP no HF, o que conduz a uma inibição inadequada quando exposto a uma diminuição da osmolalidade sérica . De facto, os dados dos estudos da disfunção Ventricular esquerda (SOLVD) mostram um aumento progressivo dos níveis de AVP com agravamento dos sintomas de HF . Também foi demonstrado que a densidade de neurônios AVP positivos no Filho é aumentada em até 30% em pacientes com HF .

uma série de outras anomalias neuroformonais contribuem para anomalias no sódio renal (Na) e no manuseamento da água. O subfillamento Arterial (devido a uma redução da potência cardíaca) detectado por barorreceptores no arco aórtico, no seio carótido e nas artérias renais aferentes leva à activação do sistema nervoso simpático (SNS) e do sistema renina-angiotensina – aldosterona (RAAS) . Enquanto a ativação destes sistemas atua para preservar a pressão de perfusão sistêmica em pacientes com HF, é uma resposta maladaptiva a longo prazo que leva à ávida Na e retenção de água em múltiplos segmentos de nefron. Esta sobrecarga de Na e água Pode piorar a função cardíaca, perpetuando assim o ciclo de Na e retenção de água. Adicionalmente, a angiotensina II é um potente inibidor da sede, que pode levar a um aumento da ingestão de água livre e à exacerbação de hiponatremia .

reduções na taxa de filtração glomerular são comuns em doentes com HF e podem eventualmente levar a uma redução da capacidade de excreção de água e Na. Foi demonstrado que a carga filtrada de Na diminui paralelamente ao declínio da TFG em doentes a receber diuréticos . Embora a ingestão de sal nestes doentes exacerbe a sobrecarga de volume e o HF, também estão em risco de agravamento da hiponatremia com aumento da ingestão de água livre. Apesar de ser um dos pilares da terapêutica com HF, os diuréticos também podem causar hiponatremia. Estes medicamentos aumentam a excreção de Na e água, aliviando assim os sintomas congestivos e, teoricamente, ajudando a otimizar a contractilidade cardíaca. É interessante notar que, apesar do seu uso generalizado, os diuréticos não demonstraram melhorar a sobrevivência em doentes com HF . Os diuréticos são prescritos em 85-100% dos doentes sintomáticos e 16-35% dos doentes assintomáticos com função ventricular esquerda reduzida . Os diuréticos de ansa são os diuréticos mais comumente utilizados e exercem seus efeitos de desperdício de sal inibindo o canal NKCC na espessa ansa ascendente de Henle. Outros diuréticos usados frequentemente em HF incluem diuréticos tiazídicos e espironolactona. As tiazidas inibem o co-transportador Na-Cl no túbulo distal convolutado enquanto a espironolactona previne a activação do receptor mineralocorticóide nas células principais do ducto colector cortical. Destas 3 classes, os diuréticos da ansa oferecem o aumento mais potente na excreção de Na e água e, portanto, são agentes importantes no tratamento dos estados de sobrecarga de volume.Na população em geral, é muito frequente a hiponatremia induzida pelos diuréticos, sendo que as tiazidas representam 63% dos casos de hiponatremia grave, os diuréticos da ansa de 6% e a espironolactona de 1%. A incidência de hiponatremia com diuréticos tiazídicos pode ser tão elevada como 11% nos idosos . Várias características podem contribuir para a hiponatremia: (1) estimulação da libertação de AVP secundária à contracção do volume induzido pelos diuréticos, (2) diminuição da TFG da contracção do volume intravascular, (3) inibição da capacidade de diluição urinária devido a interferência com a absorção de Na nos segmentos distais e (4) Deslocamento intracelular de na induzido pela hipocaliemia . O efeito tiazídico no nefron distal explica a sua associação com hiponatremia. Inversamente, os diuréticos de ansa podem ser poupados de causar hiponatremia pelo seu efeito no co-transportador NKCC, o que ajuda a manter o interstício medular hipertónico. Uma redução da tonicidade nesta área diminui o gradiente de movimento da água livre para fora dos túbulos através dos canais aqp-2 e pode, portanto, diminuir o risco de hiponatremia em comparação com as tiazidas.

devido à sua perturbação do gradiente de concentração medular, os diuréticos de ansa podem Na verdade levar a um aumento na Na em doentes hiponatremicos . Se, no entanto, houver uma melhoria incompleta do gradiente de concentração, a administração de diuréticos da ansa pode ainda causar hiponatremia. Isto provavelmente relaciona-se com a estimulação adicional das CRA devido ao aumento da distribuição distal de Na, aumentando assim a angiotensina II, um estimulante bem conhecido da secreção de AVP .

4. Epidemiologia da hiponatremia na insuficiência cardíaca

dado o número de alterações neuroformonais em doentes com HF, não é surpreendente que a hiponatremia seja muito comum nesta população. Com Na e retenção de água e diminuição da TFG devido à activação dos RAAS e SNS no contexto do aumento dos níveis de AVP, a ingestão continuada de fluidos hipotónicos pode levar a hiponatremia. De todos os pacientes admitidos no hospital com diagnóstico de HF, 18-27% terão hiponatremia (na < 135 mmol/L) na admissão .

não só é frequente a hiponatremia, como também é um forte marcador de aumento da morbilidade e mortalidade em doentes com HF. Lee e Packer analisaram 30 variáveis clínicas, hemodinâmicas e bioquímicas e sua associação com a sobrevivência em 203 pacientes consecutivos com HF grave. O predector mais poderoso da mortalidade cardiovascular foi o Na sérico pré-tratamento, com doentes hiponatremicos a terem uma sobrevivência mediana substancialmente mais curta do que os doentes com um Na sérico normal (164 versus 373 dias ). Do mesmo modo, nos resultados de um estudo prospectivo de Milrinona intravenosa para exacerbações de insuficiência cardíaca crónica (optime-CHF), tanto nas taxas de mortalidade hospitalar como nos 60 dias foram mais elevadas nos doentes com a menor dose sérica de admissão . No programa organizado para iniciar o tratamento de salvamento de vidas em pacientes hospitalizados com insuficiência cardíaca (OPTIMIZE-HF), os pacientes com hiponatremia tiveram taxas de mortalidade significativamente mais elevadas no hospital e de Seguimento e estadias hospitalares mais longas . Neste estudo, para cada diminuição de 3 mmol/L na sérica inferior a 140 mmol/L na admissão, o risco de mortalidade hospitalar e mortalidade de seguimento aumentou 19, 5% e 10%, respectivamente. Mais recentemente, a importância da hiponatremia persistente em doentes com HF foi descrita numa coorte de doentes envolvidos no estudo de Avaliação da insuficiência cardíaca congestiva e efeito Cateterizador da artéria pulmonar (ESCAPE) . Neste estudo, a hiponatremia foi associada a uma mortalidade superior de 6 meses após ajuste covariado (taxa de risco(HR), para cada diminuição de 3 mmol/L na sérica, 1, 23; intervalo de confiança de 95% (IC), 1, 05-1, 43; ). Após o controle para variáveis de linha de base e a resposta clínica, pacientes com persistente hiponatremia teve um aumento do risco de mortalidade por todas as causas (31% versus 16%; HR, 1.82; ), HF de hospitalização (62% versus 43%; HR, 1.52; ), e a morte ou hospitalização (73% versus 50%; HR, 1.54; ) comparado com normonatremic pacientes.

não é claro se este aumento da mortalidade directamente relacionado com hiponatremia ou se a anomalia de sódio é um marcador de uma doença subjacente mais grave. É provável que reflicta uma maior activação das RAAS e SNS com níveis mais elevados de AVP, conduzindo a um aumento da mortalidade. De facto, foi demonstrado que os doentes com hiponatremia apresentam níveis circulantes mais elevados de catecolaminas, renina, angiotensina, aldosterona e AVP . Também é possível que a presença de hiponatremia limite opções em termos de tratamento diurético e pode potencialmente alterar a terapia HF levando a diferenças na mortalidade. Além disso, a hiponatremia associada ao uso diurético pode ser acompanhada por múltiplas outras anomalias metabólicas, tais como hipocaliemia e hipomagnesemia, que podem aumentar a mortalidade. Além disso, a hiponatremia grave e a sua correcção podem, respectivamente, conduzir a edema cerebral e à síndrome de desmielinização osmótica, ambas associadas a morbilidade e mortalidade elevadas.

5. Gestão de Hiponatremia em Insuficiência Cardíaca

Gestão de hiponatremia na insuficiência cardíaca, exige uma abordagem multifacetada, incluindo a otimização da função cardíaca (incluindo a prevenção da sobrecarga de volume e neurohormonal bloqueio), a preservação da função renal, e a manutenção de adequada ingestão de líquidos. Além disso, os antagonistas relativamente recentemente desenvolvidos da vasopressina oferecem potencialmente uma estratégia terapêutica atraente para lidar com hiponatremia em HF. De extrema importância em qualquer doente com hiponatremia é assegurar a monitorização adequada dos níveis séricos de Na, uma vez que as alterações rápidas em qualquer direcção podem ter consequências terríveis.

5.1. Optimization of Cardiac Function

maybe a simplistic view of managing hyponatremia in HF is to ensure appropriate cardiac output. Idealmente, isto reduziria a estimulação dos barorreceptores e diminuiria a activação do SNS e RAAS, resultando em menos avidez renal para Na e água e níveis inferiores de AVP. Embora o tratamento detalhado da HF esteja para além do âmbito deste artigo, a inibição da SNS e RAAS com bloqueadores β (BB) e inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou bloqueadores dos receptores da angiotensina (ARB) continuam a ser a pedra angular do tratamento crónico da HF . Estes agentes quebram o ciclo maladaptivo da activação neuroformonal e através de múltiplos mecanismos levam a uma melhor preservação da função cardíaca . Eles também levam a uma redução na carga ventricular esquerda facilitando uma melhoria na saída cardíaca. Além disso, o bloqueio da acção da aldosterona com espironolactona ou eplerenona diminui as hospitalizações e mortalidade em doentes com New York Heart Association (NYHA) classe III e IV HF . Em doentes com exacerbações agudas de HF, a redução após a carga com IECA e nitratos e a utilização de agentes inotrópicos positivos podem ser utilizados para melhorar a potência cardíaca, aumentando assim os níveis de Na em doentes hiponatrémicos. Como anteriormente discutido, os diuréticos continuam a ser um pilar do tratamento com HF e têm efeitos complexos nos níveis séricos de Na. Aumento de Na e perda de água pode aliviar os sintomas congestivos e, especialmente em combinação com a redução de pós-carga e aumento da inotropia, pode melhorar a produção cardíaca no paciente com sobrecarga de volume . Isto é geralmente conseguido com diuréticos da ansa ou com uma combinação de ansa e diuréticos tiazídicos, e pode levar a níveis aumentados de Na no doente hiponatremico. É importante notar, no entanto, que a diurese excessiva leva à hipovolemia, ativação do SNS e RAAS, e diminuição da função renal. Este efeito pode agravar a função cardíaca e conduzir a uma insuficiência renal Na e ao manuseamento da água, resultando em hiponatremia devido ao aumento da libertação de AVP. Além disso, um único bólus de furosemida tem sido associado a um aumento da actividade da renina plasmática, norepinefrina e AVP levando a um aumento da pressão de enchimento ventricular esquerda e diminuição do volume do AVC . Esta resposta à furosemida é potencialmente prejudicial para o doente com HF.

a utilização diurética tem sido associada a um aumento da mortalidade tanto nas exacerbações crónicas como agudas de HF . É difícil, no entanto, delinear uma relação de causa e efeito, e apesar da falta de evidência para a sua eficácia, os diuréticos continuarão provavelmente a ser um componente importante da Gestão de HF para o futuro previsível. Devido à fisiologia complexa do HF, o efeito dos diuréticos da ansa sobre o na sérico pode ser difícil de prever com precisão, tornando assim muito importante a monitorização frequente do Na sérico. Além disso, os diuréticos poupadores do nonpotássio podem levar a hipocaliemia significativa, hipomagnesemia e diminuição da função renal. Por conseguinte, é prudente assegurar uma monitorização adequada destes parâmetros ao utilizar estes agentes.

5.2. A preservação da função Renal

os doentes com insuficiência renal têm uma capacidade diminuída de Na e excreção de água, colocando-os assim num risco aumentado de desenvolvimento de hiponatremia. Os esforços para manter a função renal normal, incluindo o controlo da pressão arterial, limitar a utilização de medicamentos nefrotóxicos e corante de contraste, e evitar uma diurese excessiva, podem ajudar a limitar o risco de hiponatremia. Em doentes cuja função renal é suficientemente fraca para manter um equilíbrio adequado de Na e água, a terapêutica de substituição renal (hemodiálise ou diálise peritoneal) pode remover excesso de Na e água e manter os níveis normais de sódio.

5.3. Manutenção de uma ingestão adequada de líquidos

com níveis elevados de AVP circulante, os doentes com HF terão uma capacidade limitada para excretar excesso de água livre na dieta. Consequentemente, os doentes com HF com hiponatremia devem limitar a ingestão de água na dieta. O grau de limitação necessário será específico do paciente e ditado pelo grau de ativação neurohormonal em cada paciente. Uma vez mais, a monitorização frequente ajudará a assegurar um aumento adequado do Na sérico em resposta à intervenção.

5.4. Antagonistas da vasopressina

dado o papel primário da AVP na retenção de água livre e no desenvolvimento de hiponatremia, o antagonismo da acção da AVP parece ser uma opção terapêutica racional em doentes com HF hiponatremica. Como a vasopressina também leva à vasoconstrição e hipertrofia cardiomiocitária , o bloqueio das suas acções pode ter efeitos benéficos adicionais no HF.

algumas destas drogas foram desenvolvidas e visam os receptores v2 selectivamente ou uma combinação de receptores V2 ou V1a. Estes agentes conduzem a uma perda selectiva nas perdas de água livre renal denominadas aquaresia. Até à data, nenhum estudo demonstrou uma redução na mortalidade com a utilização dos antagonistas vasopressores em HF. Estudos pré-clínicos em animais e humanos demonstraram que a administração de um antagonista dos receptores V2 conduz a um aumento da excreção de água livre com um pequeno aumento da perda de Na e sem activação compensatória das RAAS . Estes resultados positivos levaram a uma série de ensaios clínicos destes fármacos em doentes com HF.Georghiade et al. comparou tolvaptan com placebo em 254 doentes em ambulatório de classe III ou IV da NYHA, que continuaram a receber terapêutica HF padrão . Os doentes receberam 1 de 3 doses orais de tolvaptan (30, 45 ou 60 mg/dia) ou placebo durante um total de 25 dias. Apesar de todos os doentes tratados com tolvaptan terem um aumento na Na sérica, os 28% que tinham valores basais apresentaram hiponatremia o maior aumento. 80% dos doentes tratados com tolvaptan com hiponatremia apresentaram normalização da Na sérica no dia 1, comparativamente a 40% dos doentes que receberam placebo. Estes doentes também tiveram reduções significativas no peso corporal com uma melhoria nos sintomas de HF. Um estudo semelhante em 319 doentes aleatorizados para 1 de 3 doses de tolvaptan (30, 60 ou 90 mg) ou placebo, para além do tratamento padrão com HF durante 60 dias . Os doentes no grupo tratado com tolvaptan apresentaram pequenos aumentos na; o maior aumento na Na foi observado em 21, 3% dos doentes com hiponatremia basal. Tolvaptan tratados pacientes também tiveram uma significativa redução do peso corporal em 24 horas (média de 2,05 Kg na dose mais elevada de grupo), sem alterações na frequência cardíaca, pressão arterial, função renal, ou o desenvolvimento de hipocalemia.

um estudo maior de 4133 doentes avaliou os resultados tanto a curto como a longo prazo em doentes admitidos com HF com descompensação aguda . Os doentes foram aleatorizados para receber 30 mg de Tolvaptan/dia ou placebo para além dos cuidados HF padrão. Os resultados a curto prazo aos 7 dias não revelaram qualquer diferença no resultado primário do estado clínico global. Semelhante aos estudos anteriores, no entanto, o grupo tolvaptano teve uma diminuição significativa no peso corporal e dispneia. De notar que o tratamento com tolvaptan também levou a aumentos significativos na sede, poliúria e hipernatremia (1, 4% versus 0%). O ensaio de acompanhamento de longo prazo, durante uma média de 9, 9 meses, não encontrou diferença na mortalidade por todas as causas, morte cardiovascular ou hospitalizações por HF entre os grupos. As melhorias na dispneia e na sérica mantiveram-se durante a fase de seguimento com efeitos secundários semelhantes aos observados no ensaio de curto prazo. Uma análise de subgrupo de 8% dos doentes com hiponatremia basal concluiu que a Na sérica deve ser aumentada em 5, 5 mmol/L e 1, 8 mmol/L nos grupos de tolvaptan e placebo, respectivamente. Em doentes com HF estável a receber lixivaptan, outro antagonista dos receptores V2, foram observados resultados de curto prazo semelhantes ao aumento da produção urinária e sódio sérico . Doses únicas crescentes do fármaco foram usadas e produziram um aumento dependente da dose na produção de urina, mas não foram publicados resultados a longo prazo com este fármaco. O antagonismo dos receptores V1a, além dos receptores V2, tem o benefício teórico adicional de diminuir a afterload inibindo a contração do músculo liso mediada pela AVP. O conivaptano é um desses agentes com aprovação da FDA para o tratamento da hiponatremia hipervolémica. Num estudo multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, 84 doentes com hiponatremia foram aleatorizados para receber 1 de 2 doses de conivaptano (20 mg em bólus seguido de uma perfusão de 96 horas de 40 ou 80 mg/dia) ou placebo, para além dos tratamentos padrão com HF . Ambas as doses de conivaptano foram associadas a aumentos significativos na Na sérica. Os níveis de Na aumentaram 6 mmol/L ou normalizaram-se em 69% da dose de 40 mg/dia e 88, 5% da dose de 80 mg / dia no dia 4, enquanto que apenas 20, 7% do grupo placebo atingiu este objectivo.

vários estudos com conivaptano em doentes com HF produziram resultados semelhantes aos obtidos com antagonistas dos receptores V2 . Os receptores de conivaptano tiveram aumentos na produção de urina com diminuição das pressões de enchimento dos lados esquerdo e Direito e tiveram efeitos secundários mínimos. Quando comparado com a furosemida em monoterapia, uma combinação de furosemida e conivaptano produziu um aumento da produção urinária dependente da dose . Adicionalmente, a associação com doses mais elevadas de conivaptano (80 ou 120 mg/dia) originou aumentos pequenos mas significativos na Na sérica.

o papel exacto dos antagonistas da vasopressina no tratamento de doentes com HF hiponatremica permanece incerto. Embora não tenham sido observados efeitos na mortalidade em ensaios clínicos, existem melhorias claras nos sintomas na maioria dos estudos. Até à data, não foram realizados estudos que comparam directamente os efeitos do V2 e antagonistas combinados V2/V1a-recpetor, o que continua a ser uma questão clínica interessante. É importante notar que em todos os estudos acima mencionados, os antagonistas da vasopressina foram utilizados em conjunto com o tratamento habitual com HF (incluindo diuréticos), e não foram estudados como uma substituição para os diuréticos da ansa.

6. Conclusão

a hiponatremia no HF é uma ocorrência frequente relacionada com a activação de uma multiplicidade de vias neuroformonais, incluindo SNS, RAAS, e particularmente com o aumento da libertação de AVP. Além de ser comum, a hiponatremia está associada com o aumento da mortalidade na população de HF. O tratamento tem sido tradicionalmente constituído por bloqueio RAAS e SNS em combinação com diuréticos da ansa e tiazídicos e restrição dietética da água. Embora esta abordagem possa ser eficaz, os diuréticos têm vários efeitos secundários metabólicos prejudiciais e podem potencialmente piorar a hiponatremia e a função cardíaca. O antagonismo da vasopressina representa um objectivo lógico no tratamento da hiponatremia na população HF. Estes agentes demonstraram aumentar a Na sérica e a depuração livre da água e melhorar os sintomas de HF, mas ainda não foram encontrados para reduzir a mortalidade a longo prazo. São necessários mais ensaios para definir um papel exacto dos antagonistas da vasopressina em doentes com HF.