introdução
os antibióticos beta-lactâmicos são medicamentos habitualmente prescritos e as reacções alérgicas aos mesmos foram frequentemente notificadas. Sua estrutura molecular comum é o anel beta-lactam, que está ligado a um segundo anel de estrutura variável.
o ácido clavulânico é um antibiótico beta-lactâmico com uma potente acção inibitória contra as beta-lactamases, mas com fraca actividade antibacteriana. Na prática clínica está associado à amoxicilina, que tem uma actividade antimicrobiana potente. Estudos realizados até agora indicam que o ácido clavulânico se deteriora em metabolitos instáveis com um baixo carácter de imunogenicidade e foram notificados poucos casos de alergias a este composto, quer delayed1 quer 2 reacções imediatas.
em nossa clínica ambulatorial, não é possível determinar a IgE específica do ácido clavulânico, nem fazer um teste intradérmico apenas com ácido clavulânico, porque não há nenhum composto comercial disponível contendo apenas esta molécula. Além disso, neste momento não existe um teste padrão ao ácido clavulânico e a sensibilidade da IgE específica quando este teste está disponível é baixa.
no entanto, nos últimos anos houve uma série de notificações de alergia ao ácido clavulânico na combinação ácido clavulânico-amoxicilina. É importante distinguir este tipo de alergia devido às implicações clínicas de um diagnóstico de alergia à amoxicilina.
o objectivo deste estudo foi descrever vários casos de alergia ao ácido clavulânico em crianças que tinham anteriormente tolerado a amoxicilina, o processo de diagnóstico e as alternativas terapêuticas que propusemos. Embora se saiba que não existe uma clara reactividade cruzada entre a-CL e cefuroxima axetil, decidiu-se utilizar TPO com cefuroxima axetil a fim de cobrir um espectro de acção semelhante com a a-CL. Todas as crianças incluídas no estudo toleraram subsequentemente a amoxicilina sem problemas.
objectivos
apresentar uma série de casos de crianças que sofreram uma reacção adversa sugestiva de hipersensibilidade mediada pela IgE após a administração oral de amoxicilina/ácido clavulânico, e nas quais foi identificada uma hipersensibilidade ao ácido clavulânico.
doentes e métodos
um estudo descritivo retrospectivo de crianças diagnosticadas com alergia ao ácido clavulânico (n = 10) na secção de alergia Pediátrica do Hospital Universitário Dr. Peset, em Valência (Espanha), de 2000 a 2005.
In order to diagnose the patients we designed a protocol consisting of the following: complete medical history; complementary examination (after receiving informed consent from parents/tutors): haemogram; total IgE; specific IgE (CAP-System) to amoxicillin, ampicillin, penicilloyl G, V and cefaclor; Skin prick test (SPT) 10mg/ml and intradermal (ID) Test 1mg/ml (0,02mL) for beta-lactams (PPL, MDM, amoxicillin, ampicillin, amoxicillin/clavulanic acid (A-CL)) and cefuroxime prick and Intradermal- reaction (ID) 2mg/ml.
as crianças foram consideradas alérgicas à A-CL quando demonstraram uma reacção a este fármaco, que pode ser mediada pela IgE, que foi imediata ou retardada. O IgE específico (CAP-System) foi considerado positivo quando mais de 0,35 KUA/l. os testes por picada de pele foram considerados positivos com um trigo de 3 mm de diâmetro que surgiu após 15–20min. com uma resposta negativa obtida do controlo salino (0, 9% de solução salina) e uma resposta positiva da histamina. Nos doentes em que foi realizada uma reacção intradérmica (ID), o tamanho do trigo foi registado antes e 20 minutos após o teste. Os resultados foram considerados positivos quando foi observado um aumento no diâmetro dos grãos (5 mm). Os testes cutâneos foram medidos em 15-20 minutos (reacção imediata), 6-8 horas (reacção semi-retardada) e 48-72 horas (reacção retardada). A fim de estabelecer um critério para a especificidade e a regra de fora de irritabilidade, reações na pele testes com UM-CL, utilizou-20 controles saudáveis cada pareados em sexo e idade com um de nossos pacientes, e no qual a pele testes deram resultados negativos para as mesmas concentrações utilizadas para o diagnóstico de nossa série de casos.
nos casos Em que foi indicada (negatividade nos testes anteriores), a Oral de Tolerância de Teste (OTT), foi realizada com a oral-administrado amoxicillin em aumentar gradualmente as doses (1/100 da dose terapêutica, 1/10 da dose terapêutica e a dosagem terapêutica no hospital, em intervalos de 1 hora, (para avaliar imediata e acelerado reações), e a dose terapêutica, posteriormente, foi recomendado para ser tomado em casa, a cada 12 horas por 7 dias (para avaliar reações tardias). Posteriormente, OTT foi realizada com a-CL, seguindo o mesmo método descrito anteriormente. Os pais das crianças foram avisados de que, em caso de reação, deveriam interromper a medicação e auto-administrar um anti-histamínico oral e/ou corticóide, e consultar nossa equipe. O OTT foi considerado positivo se se tornou evidente uma reacção adversa (urticária e/ou angioedema, exantema maculopapular, eritema multiforme, etc.) no decurso do tratamento ou uma vez terminado o tratamento. Estas reacções adversas ocorreram durante os primeiros 30 minutos após a administração oral.; por conseguinte, todos os casos foram considerados reacções imediatas. Subsequentemente, os doentes toleraram a amoxicilina sem qualquer evidência de reacção adversa.
nos casos em que se verificou uma provocação oral positiva à CL-CL, foi efectuada uma OTT com cefuroxima axetil administrada por via oral, de acordo com o método acima descrito, uma vez obtidos resultados negativos com um estudo do sistema CAP para o cefaclor e teste cutâneo para a cefuroxima.
resultados
de 2000 a 2005, 10 crianças com alergia ao ácido clavulânico (6 homens e 4 mulheres) com idades compreendidas entre os 4 e os 12 anos, foram tratadas na secção de alergia Pediátrica do Hospital Universitário Dr. Peset, em Valência. Os seus sintomas clínicos foram urticária, angioedema ou urticária-angioedema. Estes sintomas apareceram em todos os doentes imediatamente após a administração oral do medicamento. Para realizar o estudo é necessário recolher dados suficientes e precisos relativamente aos sintomas clínicos e à relação cronológica entre a administração do medicamento e os sintomas.
se a história clínica sugerir uma reacção devida a hipersensibilidade, uma vez que o doente tenha sido informado (e os seus pais ou tutores) dos possíveis riscos associados e o seu consentimento subsequentemente obtido, o teste de alergia pode ser realizado. Os testes cutâneos devem ser avaliados para reacções imediatas (1–45min, uma média de 20min), aceleradas (8 horas) e retardadas (48-72 horas).
nos nossos 10 doentes, detectámos reacções imediatas à A-CL em crianças que tinham anteriormente tolerado o mesmo composto. Estes doentes queixaram-se de urticária ou urticária-angioedema algumas horas após o início da terapêutica com a-CL.
em todos os casos, testes específicos de IgE, testes de picada e testes ID para agentes beta-lactâmicos foram negativos. Os casos (n = 10) revelaram-se tolerantes à administração oral de doses de 50 mg/kg/dia de amoxicilina durante 7 dias. Como o ácido clavulânico em sua forma isolada não estava disponível, realizamos os testes de picadas e ID para a CL em todos os casos. Após a negatividade do teste cutâneo ter sido demonstrada, os doentes receberam CL oral (50 mg/kg/dia), onde as reacções anteriormente mencionadas foram reveladas. De acordo com os achados publicados por outros autores, descobrimos que não houve um risco adicional entre pacientes com histórico de reações a outros medicamentos. Os doentes toleraram a amoxicilina sem qualquer evidência de reacção adversa.
DISCUSSÃO
UM diagnóstico confiável é complicado, por um lado, pela dificuldade em se encontrar uma preparação que contenha exclusivamente ácido clavulânico, para realização de testes de pele, e por outro lado, devido à falta de testes in vitro para a detecção de IgE específica são válidos para esta molécula. Desta forma, o diagnóstico é baseado na exclusão da sensibilidade à amoxicilina após ter uma reação a-CL. Nestas circunstâncias, podemos especular que a molécula de ácido clavulânico é responsável pela reacção.
a resposta ao teste cutâneo diminui 10% anualmente após a reacção alérgica e 78% dos doentes com reacções anteriores à penicilina dão resultados negativos nos testes cutâneos realizados após 10 anos de ter evitado este medicamento. Em nossa série de casos, o período de tempo entre a reação e a realização do teste foi de aproximadamente um ano, o que leva a crer que os resultados dos testes cutâneos foram precisas, e a fez, não é necessário repetir os testes da pele de um mês após a provocação para a regra de falsos negativos.
face a um diagnóstico de alergia ao ácido clavulânico, é necessário encontrar terapias alternativas que cubram o espectro antimicrobiano da combinação a-CL. Estima-se que a reactividade cruzada entre a penicilina e a cefalosporina seja de 10% para as cefalosporinas de primeira geração e de 1-3% para as cefalosporinas de terceira geração 3. No nosso caso, recomendamos a administração oral de cefuroxima-axetil após um resultado negativo em testes cutâneos e determinação de IgE específica para o cefaclor, devido à falta de disponibilidade de IgE específica para a cefuroxima. Portanto, dado o espectro de acção semelhante do ácido clavulânico e cefuroxima-axetil nas infecções para as quais o ácido clavulânico tende a ser a primeira opção, este último medicamento pode ser prescrito como alternativo4,5.
devido à actividade cruzada nula do ácido clavulânico com outras beta-lactamases, uma vez confirmada a tolerância à amoxicilina, podemos recomendar a prevenção selectiva do ácido clavulânico.
em resumo, destacamos que: 1) embora a alergia ao ácido clavulânico seja pouco frequente, esta molécula deve ser considerada suspeita ao estudar a causa de uma reacção adversa à amoxicilina/ácido clavulânico. 2) poderíamos confirmar a hipersensibilidade ao ácido clavulânico por uma provocação oral positiva ao ácido amoxicilina-clavulânico e à tolerância à amoxicilina depois disso. 3) dada a negligenciável reactividade cruzada do ácido clavulânico com outras beta-lactamases, não é necessário proibir o resto dos antibióticos que pertencem à mesma família.