Gestão da calcinose associada à esclerose sistémica

medidas gerais

a escassez de opções eficazes descritas na literatura torna o tratamento da calcinose um grande desafio clínico (Tabela 1). Dada a sua relação com a hipoxia, medidas gerais para melhorar o fluxo sanguíneo para as extremidades, tais como evitar trauma, fumar, estresse e exposição ao frio, são de importância crucial. Da mesma forma, o tratamento médico do fenômeno Raynaud e úlceras digitais podem desempenhar um papel na prevenção e tratamento da calcinose. Terapias de suporte, tais como a dor e medicamentos anti-inflamatórios, o tratamento de infecções, e cuidados de feridas também são uma chave. Se a dor estiver presente, o acetaminofeno e os agentes anti-inflamatórios não esteróides podem ajudar; contudo, os narcóticos podem ser necessários para um controlo adequado da dor. As injecções de corticosteróides são bem toleradas e paliativas e podem ser eficazes na redução da inflamação secundária da calcinose. Num caso publicado de um doente com SSc e calcinose, a injecção das margens da lesão com 20 mg/mL de suspensão de acetonida de triamcinolona em intervalos de 4 a 8 semanas resultou na cicatrização em 12 meses . Um antibiótico deve ser prescrito se houver suspeita de superinfecção de uma lesão calcinótica com características clínicas como vermelhidão Espalhadora ou descarga verde/amarela espessa. O organismo mais frequente identificado nas culturas foi Staphylococcus aureus. ; assim, recomenda-se um tratamento empírico adequado com antibióticos orais com boa cobertura para estreptococos e estafilococos, tais como cefalexina, dicloxacilina ou clindamicina. Se a calcinose se tornar ulcerada, membranas hidrocolóides como o Duoderm pode ser útil. Duoderm é uma película de poliuretano revestida com um forte adesivo que protege a pele de bactérias e serve como barreira contra lesões posteriores. Recomendamos a limpeza da área sobre a úlcera com peróxido de hidrogénio 3% ou um sabão antibacteriano, secagem, e cobertura com pomada antibacteriana. O Duoderm deve ser cortado aproximadamente 1/2 a 1 in. para além da margem da ferida e aplicada à ferida depois de descascar o adesivo. Uma fita pode ser usada em torno das bordas do curativo para ajudar a mantê-la no lugar. O curativo Duoderm deve ser mudado e limpo a cada três dias, ou mais cedo se o curativo estiver a pingar muito líquido.

o tratamento Farmacológico

Várias terapias farmacológicas destinadas a reduzir calcinosis, como monoterapia ou em combinação, têm sido bem-sucedida em casos isolados, mas nenhum parece ser consistente e eficaz, e a maioria das evidências que vem de relatos de casos, em pequenas séries de casos, e pequenos estudos abertos. Além disso, estes agentes não receberam aprovação regulamentar, uma vez que, até recentemente, não foram tomadas medidas validadas para os estudar em ensaios clínicos randomizados, e o seu impacto clínico requer um período de observação prolongado.Os bloqueadores dos canais de cálcio

os bloqueadores dos canais de cálcio

os bloqueadores dos canais de cálcio (CCB) alteram a formação e cristalização do Nido de cálcio, reduzindo o influxo intracelular de cálcio nos tecidos afectados e nos macrófagos locais. Diltiazem é o CCB mais usado para o tratamento médico da calcinose . Vários casos relatados mostraram resultados positivos com diltiazem de 240 a 480 mg/dia durante 1 a 12 anos para a calcinose em doentes com CCD. No estudo da Clínica Mayo, o diltiazem foi eficaz em 9 de 17 doentes como terapêutica de primeira linha para a calcinose . No entanto, um estudo retrospectivo maior de 23 doentes com CCS e calcinose em radiografias à mão, onde 12 foram tratados com 180 mg/dia de diltiazem, relatou uma regressão clinicamente insignificante das lesões em três doentes . A utilização de outros BCC tem sido notificada com menos frequência . No estudo de Palmieri et al., um doente que não tolerava diltiazem recebeu verapamilo sem resposta eficaz . No estudo da Clínica Mayo, um doente que foi tratado com amlodipina melhorou . Os potenciais efeitos secundários dos bloqueadores dos canais de cálcio são hipotensão arterial, edema da extremidade inferior e dor de cabeça. Apesar desta evidência conflitante, o CCB tem sido proposto como o tratamento de primeira escolha para a calcinose em ACTD por alguns autores .Os bifosfonatos

bifosfonatos

bifosfonatos podem ser úteis para inverter o processo de calcificação, inibindo a produção de citoquinas pró-inflamatórias macrófagos e reduzindo o volume de negócios do cálcio. A associação entre a calcinose e a osteoporose também sugere que estes agentes podem ter um papel no tratamento da calcinose. Foram publicados relatórios contraditórios sobre o efeito dos bifosfonatos na calcinose. Um relatório de seis doentes com calcinose distrófica associada a DM ou SSc tratados com etidronato durante uma média de 10 meses demonstrou pouco sucesso e, além disso, demonstrou que todos os três doentes com SSc apresentavam progressão clínica e radiológica de lesões de calcinose. . Contudo, outro doente com CCD com calcinose extensa, observado no exame clínico e radiológico, foi tratado com etidronato durante 1 ano e teve melhoria funcional e regressão parcial das lesões . Um relatório de caso mais recente descreveu a resolução clínica e radiológica da calcinose num doente com SSc cutâneo limitado (lcSSc) após 6 meses de tratamento com risedronato para osteoporose induzida por glucocorticóides . A perfusão intravenosa de pamidronato foi notificada como sendo eficaz para a calcinose em vários casos notificados/séries, principalmente em doentes com DM . Efeitos secundários gastrointestinais (GI) tais como refluxo ácido, esofagite e ulceração esofágica são a principal preocupação para os doentes e podem ser prevenidos tomando a medicação com o estômago vazio logo de manhã com pelo menos 8 oz de água e evitando alimentos durante meia hora. Dada a escassez de provas, a eficácia dos bifosfonatos no tratamento da calcinose permanece pouco clara.

varfarina

antagonizando a vitamina K, a varfarina inibe a produção de ácido gama-carboxiglutâmico, que tem propriedades de ligação ao cálcio e fosfolípidos, e que se verificou ser aumentada em doentes com calcinose . Embora vários estudos sugiram que a varfarina pode ser eficaz em pequenos depósitos calcificados, evidências que sustentam o uso da varfarina na calcinose são conflitantes, e seu uso não é amplamente aceito. Num estudo em dupla ocultação controlado com placebo em 7 doentes com CCS ou DM e evidência de calcificações subcutâneas substanciais e múltiplas, três doentes receberam varfarina 1 mg/dia durante 18 meses e quatro doentes receberam placebo. Dois doentes no braço de tratamento apresentaram diminuição da captação extra-esquelética na cintigrafia óssea de todo o corpo com injecção de tecnécio 99m-difosfonato, em comparação com nenhum no braço placebo. . Uma série de casos de três doentes com CCD concluiu que dois doentes tinham uma resolução completa da sua calcinose disseminada avaliada no exame físico após 1 ano de tratamento com varfarina de dose baixa. O doente que não respondeu teve calcinose maior e mais prolongada . No entanto, noutro estudo realizado em seis doentes com calcinose extensa e de longa duração (um com CCD) tratados com varfarina de dose baixa durante uma média de 14, 6 meses, Cinco apresentaram agravamento clínico e radiológico da calcinose . No estudo clínico Mayo, de 19 doentes com calcinose e ACTD, quatro receberam varfarina para outras condições que não a calcinose, sem diferenças de resposta em comparação com o grupo que não recebeu varfarina . Há um baixo risco de hemorragias com varfarina, e raramente, pode causar necrose da pele.

minociclina

este antibiótico da tetraciclina tem propriedades anti-inflamatórias e de ligação ao cálcio. Robertson et al. publicou um estudo em nove doentes com lcSSc e calcinose tratados com 50 ou 100 mg / dia de minociclina durante uma média de 3, 5 anos. Oito doentes que foram capazes de tolerar a terapêutica apresentaram redução na ulceração e inflamação associadas à calcinose, com uma diminuição modesta na dimensão dos depósitos avaliados clinicamente e radiograficamente. Um efeito inesperado foi o escurecimento da calcinose de cor branca/amarela a azul/preta. Dois doentes que interromperam temporariamente o tratamento tiveram recorrência de calcinose, pelo que os autores recomendaram a utilização cíclica a longo prazo de minociclina (tratamento durante 4-8 semanas seguido de interrupção durante 3-4 meses). Os potenciais efeitos secundários da minociclina são a pigmentação da pele, tonturas e erupção cutânea.

colchicina

tal como acontece com a minociclina, a colchicina parece ser mais eficaz na redução da inflamação associada à calcinose do que a dimensão dos depósitos de cálcio . A colchicina tem efeitos anti-inflamatórios ao interromper a quimiotaxia leucocitária e a fagocitose através da inibição da polimerização de microtúbulos. Foram publicados apenas alguns relatórios sobre a utilização de colchicina em doentes com CCD . Um doente com SSc e calcinose pré -atelar recebeu 1 mg/dia de colquicina oral e sofreu regressão da inflamação local associada e cicatrização das úlceras cutâneas associadas após 2 meses de acompanhamento . Outro doente com esclerodermia linear e calcinose cutânea ulcerada foi tratado com 1 mg/dia de colchicina, com cicatrização das ulcerações após 4 meses . No estudo da Clínica Mayo, três em cada oito doentes apresentaram resposta Positiva com colquicina, a partir da qual foi reportada a resolução completa dos depósitos de cálcio. Os autores propuseram a colquicina como uma segunda escolha para o tratamento da calcinose após o CCB . A colquicina pode causar diarreia, dor abdominal e, mais raramente, lesões nos nervos ou músculos.

Ceftriaxona

esta cefalosporina de terceira geração é capaz de ligar iões de cálcio e formar complexos insolúveis de cálcio . Há um relatório de um doente com morfeia e múltiplos depósitos de calcinose que sofreu regressão significativa das lesões de calcinose e sem novas lesões com ceftriaxona (2 g/dia) por via intravenosa durante 20 dias .

probenecide

probenecide é um fármaco uricosúrico aprovado para tratamento de prevenção de ataques de gota. Aumenta a depuração do fosfato renal e, por conseguinte, diminui o nível de fosfato sérico, reduzindo o processo de calcificação. Apesar de não ter sido estudado em SSc, um doente com DMC juvenil e calcinose extensa, que foi tratado com probenecide até 500 mg três vezes por dia, demonstrou melhoria clínica e radiográfica após 7 meses . Pode causar erupção cutânea, diarreia e nefrolitíase.

hidróxido de alumínio

hidróxido de alumínio também diminui os níveis séricos de fosfato por diminuição da absorção intestinal. Hidróxido de alumínio tem sido usado com sucesso como um tratamento para a calcinose em LES e vários pacientes DM, com amolecimento e redução de tamanho de depósitos de calcinose . Um caso relatado de tratamento com hidróxido de alumínio 30 mL quatro vezes por dia para calcinose foi publicado em um paciente SSc, mostrando boa resposta . Os efeitos secundários mais comuns do hidróxido de alumínio são sintomas GI, tais como náuseas, obstipação, descoloração das fezes, e dor abdominal. Deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência renal, uma vez que o alumínio pode acumular-se causando uma depleção grave de fosfato e osteomalácia secundária ou osteoporose.

Imunoglobulinas intravenosas

a utilização de Imunoglobulinas intravenosas (IVIG) no tratamento da calcinose é limitada e tem demonstrado resultados mistos. Apenas um relatório de casos de calcinose associada à SSc tratados com IVIG foi publicado por Schanz et al. Eles relataram que um paciente com lcSSc e desativando a calcinose do dedo indicador esquerdo estava livre de sintomas após 5 meses de IVIG . Os autores sugerem que este efeito foi baseado em suas propriedades anti-inflamatórias, possivelmente relacionadas com a supressão de macrófagos ativados. Existem dados conflitantes sobre a calcinose associada à DM com resultados positivos e negativos. Os efeitos secundários potenciais são reacções alérgicas e de perfusão, dores de cabeça, meningite asséptica e trombose.

agentes biológicos

dado o potencial papel da inflamação e do TNF-α Na calcinose, os agentes anti-TNF podem ser úteis no tratamento de lesões calcinóticas. Um relatório do caso de um paciente com SSc-miosite sobreposição e refratários calcinosis tratados com infliximab 3 mg/kg infundido em 0, 2 e 6 semanas, e a cada 8 semanas, mostrou redução no tamanho das calcificações e não de novos depósitos em 41 meses em série pélvica CT de imagem . Rituximab, um anticorpo quimérico anti-CD20, pode ser outra terapêutica promissora para tratar a calcinose em doentes com SSc. Um doente com lcSSc com lesões calcinóticas extensas apresentou redução da sua dimensão no exame físico, e a sua dor melhorou substancialmente após 1 ano de tratamento com dois ciclos de rituximab (quatro perfusões semanais de 375 mg/m2 cada) com um intervalo de 18 meses . Outro caso recente de uma mulher com lcSSc a utilizar o mesmo regime de rituximab para tratar doença pulmonar intersticial e artrite demonstrou uma resolução completa da calcinose nas mãos após 7 meses da primeira perfusão . Uma série de casos de 10 SSc pacientes tratados com um ou mais ciclos de rituximab (quatro semanais infusões de 375 mg/m2) para pulmonares, cutâneas, ou articulares da doença informou que três dos seis pacientes que tiveram calcinosis na linha de base apresentaram melhora clínica quanto mais cedo 6 meses após o primeiro ciclo, que continuou a melhorar até o final do período de seguimento (37 ± 21 meses, intervalo 18-72 meses) . Em contraste, Hurabelle et al. relatou o caso de uma doente com CCT feminina com evidência de calcinose por raio-X no pulso direito, que recebeu duas perfusões de rituximab (1 g cada) com um intervalo de 2 semanas, e depois de 6 em 6 meses, para doença pulmonar intersticial e artrite. Posteriormente, ela desenvolveu uma extensa calcinose em seu pulso e cotovelo esquerdo .

terapias emergentes

potenciais futuras terapias médicas para a calcinose em SSc e outras MTD incluem terapias vasodilatadoras mais poderosas, tais como inibidores da fosfodiesterase 5 e prostaciclinas. Observações preliminares na Hipertensão Pulmonar, Avaliação e Reconhecimento de Resultados na Esclerodermia (PHAROS) registro descobriram que dois pacientes com Ccd-hipertensão arterial pulmonar (HAP) e calcinosis tratados com subcutâneo treprostinil HAP simultaneamente experientes cerca de 50 % radiográficos melhoria em sua calcinosis lesões após 6 meses de terapia (Shapiro et al., unpublished data). Outros agentes anti-inflamatórios e imunomoduladores, tais como inibidores da calcineurina, outros agentes anti-TNF, anacinra (inibidor do receptor IL-1) ou tocilizumab (anticorpo monoclonal a IL-6), podem potencialmente ter um efeito na calcinose. Estes tratamentos necessitarão de avaliação em estudos prospectivos e ensaios controlados aleatórios.

procedimentos intervencionais

vaporização a laser de dióxido de carbono

o procedimento de vaporização a laser de dióxido de carbono (CO) é uma técnica sem sangue que permite uma excelente visualização e vaporização de depósitos de cálcio. Bottomley et al. seis pacientes tratados com SSc com um total de 21 áreas de calcificação digital sintomática dos dedos e encontraram resolução completa da dor e função em 12, melhoria parcial em 5, pouca melhoria em 2, e recorrência da calcinose em 2 após um acompanhamento mediano de 20 meses . Em um caso mais recente, seis dígitos afetados em um paciente lcSSc receberam um único tratamento com vaporização a laser de CO ao longo de 5 anos, com cura completa e resolução de sintomas após 6 semanas .

onda de choque Extracorpórea litotripsia

onda de choque Extracorpórea litotripsia (ESWL) é uma técnica minimamente invasiva, segura e bem tolerada técnica que pode oferecer eficaz remissão dos sintomas e a cura de ulcerações relacionadas com calcinosis. Sparsa et al. descreveu o caso de um doente com lcSSc com calcinose e ulcerações secundárias extensas que foi tratado com sucesso pelo ESWL . Um estudo prospectivo de nove doentes (três com CCD) com calcinose progressiva concluiu que, após três sessões de XL em intervalos de 3 semanas, houve uma redução na área mediana da calcinose de 3, 1 Para 1, 9 cm2. Além disso, as pontuações da dor na escala analógica visual (intervalo 0-10) diminuíram de 7 para 2 após 6 meses .

excisão Cirúrgica

excisão Cirúrgica é o tratamento de escolha para a maior e mais profunda de depósitos de cálcio, especialmente quando eles estão localizados nos tendões, vasos sanguíneos e nervos, cuja integridade e função precisa ser preservada. Na experiência Clínica Mayo, todos os 11 pacientes que foram submetidos a excisão cirúrgica sozinhos responderam (oito com resposta completa), bem como 16 em 17 pacientes que receberam tratamento médico e cirúrgico (14 com resposta completa). Em contraste, apenas 7 dos 19 doentes tratados apenas com terapêutica médica apresentaram qualquer resposta (uma com resposta completa) . Os riscos potenciais de excisão cirúrgica são a cicatrização lenta da ferida, o que pode levar a necrose da pele, infecção, e diminuição da Gama de movimentos . Incisão cutânea com drenagem é o procedimento mais simples, mas se isso não for suficiente, a remoção parcial pode ser obtida por curetagem, como proposto por Saddic et al. Eles relataram excelentes resultados clínicos, incluindo diminuição da dor e tempos de cura curtos, em um paciente com lcSSc que passou por curetagem de calcinose na ponta de seu terceiro dedo esquerdo . Uma abordagem adicional é um procedimento de debulking usando uma micro-burr de alta velocidade para suavizar a calcinose. Um estudo retrospectivo de nove pacientes com SSc com calcinose afetando os dígitos mostrou um alto grau de satisfação do paciente e menor pontuação de incapacidade (medido por deficiência do braço, ombro e mão questionário e do Michigan Mão questionário) com este método. No entanto, nenhum doente relatou resolução completa da calcinose, e sete doentes tiveram recorrência . A consulta a um cirurgião com experiência no tratamento de pacientes com SSc deve ser colocada em casos de calcinose Grande, localizada e sintomática.