Falha de Cilengitide no Glioblastoma Recentemente Diagnosticado Com Metilado Promotor MGMT

Por Elizabeth R. Gerstner, MD
outubro 15, 2014

Temozolomida em combinação com a radiação para o glioblastoma recentemente diagnosticado foi aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA em 2005—há quase 10 anos—, mas infelizmente fizemos poucos progressos na melhoria da sobrevivência para este tumor cerebral incurável. Apesar da conclusão recente de três grandes e aleatórios ensaios de fase III, a gestão do glioblastoma recentemente diagnosticado continua a ser um desafio terapêutico. Dois destes ensaios recentes, O Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 0825 e o AVAglio, atribuíram aleatoriamente doentes com glioblastoma recentemente diagnosticado a quimioradiação mais bevacizumab (Avastin) ou placebo.1, 2 ambos os estudos não demonstraram melhoria na sobrevivência global no braço tratado com bevacizumab, embora AVAglio tenha demonstrado uma melhoria modesta na sobrevivência livre de progressão com bevacizumab.

a necessidade de ensaios clínicos “inteligentes”

o estudo Centrico, notificado por Stupp e colegas na Oncologia Lancet e revisto nesta edição do ASCO Post, acrescenta à lista de ensaios que não tiveram impacto na sobrevivência global.3 o desafio terapêutico que surgiu nos últimos 10 anos é que a biologia heterogênea subjacente destes tumores (eg, estado de metilação MGMT, estado de mutação IDH, e outros marcadores moleculares desconhecidos) em grande parte dita o comportamento do tumor individual e nossas drogas atuais estão fazendo pouco para afetar esta Biologia.

num esforço para definir mais estreitamente as características moleculares do glioblastoma, CENTRIC foi realizado em doentes com metilação MGMT, um marcador que se pensa ser simultaneamente prognóstico e preditivo da resposta à Temozolomida. O estudo confirmou o significado prognóstico deste marcador: Os doentes apresentaram uma mediana da sobrevivência global de 23, 6 meses, que foi semelhante à dos 21.7 meses do ensaio do MGMT-methylated cohort no original European Organization for Research and Treatment of Cancer(EORTC) / National Cancer Institute of Canada (NCIC) sobre radiação e Temozolomida (e melhor que os 14, 6 meses notificados nos doentes não seleccionados).4

infelizmente, porém, os resultados de CENTRIC, RTOG 0825, e AVAglio sugerem que fizemos pouco para desviar a curva de sobrevivência de subtipos específicos de tumores adicionando medicamentos adicionais. À medida que o nosso conhecimento da heterogeneidade da composição molecular do tumor aumenta, seremos cada vez mais desafiados a conceber ensaios clínicos “inteligentes” que visem mais selectivamente subtipos específicos de tumores-o Santo Graal elusivo da medicina personalizada.

o que podemos aprender com o CENTRIC?

talvez a lição mais útil aprendida com CENTRIC foi a viabilidade da análise oportuna do tecido tumoral central. Os autores foram capazes de avaliar um impressionante 3.060 amostras de tumor de 146 locais de estudo em 25 países, sem atraso significativo no início da quimioradiação após a cirurgia. Esta capacidade de coletar e processar rapidamente tecidos sugere que nós podemos ser capazes de projetar esses testes clínicos inteligentes, agentes específicos em um ambiente multicêntrico. Dada a probabilidade de tamanhos de amostras cada vez mais menores à medida que reduzimos os subtipos de tumor, os ensaios colaborativos multicêntricos serão extremamente importantes. CENTRIC demonstrou que este processo é viável, mas o que precisamos agora são melhores medicamentos e uma melhor compreensão do porquê dos medicamentos funcionarem ou não em pacientes individuais para que possamos mover o campo para além da radiação e da Temozolomida.

lamentavelmente, pareceu existir uma forte justificação biológica para a adição de cilengitida, um inibidor da integrina avß3 e avß5, à quimioradiação neste contexto. Os modelos pré-clínicos mostraram que as integrinas avß3 e avß5 foram expressas no glioma e nas células endoteliais e que as integrinas eram importantes nos processos de sobrevivência de múltiplas células: proliferação, migração, angiogénese—todos os principais alvos do cancro.5-7 havia até evidências de possível sinergia entre cilengitida e radiação.Os ensaios de fase I e II sugeriram uma melhoria da sobrevivência em comparação com os controlos históricos.9,10 No entanto, apesar destes promissores resultados iniciais, CENTRIC não conseguiu melhorar a sobrevivência.

Similar strong biologic ratio and promising early clinical trial data preceded the failed RTOG 0825 and AVAglio trials, raiving the question of how can we improve the likely of success. Uma proposta foi randomizada Fase II ensaios, mas estes podem ser desagradáveis para pacientes que enfrentam uma doença incurável quando há um placebo ou braço de controle.Assim, é necessário fazer um trabalho mais inovador para clarificar o impacto biológico dos subtipos moleculares do tumor e assegurar que a droga corresponde ao subtipo molecular. Cada vez mais, os ensaios das fases I e II estão focados em populações tumorais altamente selecionadas, o que pode ajudar a resolver este problema. Além disso, na medida do possível, são necessários estudos correlativos de tecido, marcadores sanguíneos ou marcadores imagiológicos de resposta que ajudem a elucidar o mecanismo biológico da resposta tumoral ao tratamento. Se os doentes vão participar num ensaio, Esperemos que aprendamos o máximo possível com o seu compromisso. Claro que tudo isto tem custos adicionais.

em resumo, ocorreram várias desilusões recentes em doentes e prestadores de cuidados de saúde que cuidam de doentes com glioblastoma. No entanto, com cada fracasso, Esperemos que ainda possamos dar meio passo em frente. Por exemplo, podem as amostras de 3.060 glioblastoma coletadas no centro tornar-se um repositório de tecidos para ajudar a esclarecer a heterogeneidade do tumor e a resposta associada à terapia ou sobrevivência? Em última análise, precisamos de melhores medicamentos, o que exigirá uma melhor compreensão da complexidade da fisiopatologia do glioblastoma. Divulgação: O Dr. Gerstner não comunicou quaisquer potenciais conflitos de interesses.

1. Gilbert Mr, Sulman EP, Mehta MP: Bevacizumab para glioblastoma recentemente diagnosticado. N Engl J Med 370: 2048-2049, 2014.

2. Chinot OL, Wick W, Mason W, et al: Bevacizumab mais radioterapia–Temozolomida para glioblastoma recentemente diagnosticado. N Engl J Med 370: 709-722, 2014.

3. Stupp R, Hegi ME, Gornia T, et al.: Cilengitida combinado com tratamento padrão para doentes com glioblastoma recentemente diagnosticado com promotor de MGMT metilado (estudo CENTRIC EORTC 26071-22072): um ensaio multicêntrico, aleatorizado, aberto, de Fase 3. Lancet Oncol 15: 1100-1108, 2014.

4. Hegi ME, Diserens AC, Gurlia T, et al: silenciamento genético MGMT e benefício da Temozolomida no glioblastoma. N Engl J Med 352: 997-1003, 2005.

5. Bello L, Francolini M, Marthyn P, et al: Alfa(v)beta3 e alfa(v)beta5 integrina expressão na periferia do glioma. Neurosurgery 49: 380-389, 2001.

6. Roth P, Silginer M, Goodman SL, et al: Integrin control of the transforming growth factor-beta pathway in glioblastoma. Brain 136: 564-576, 2013.

7. Schnell o, Krebs B, Wagner e, et al: Expression of integrin alphavbeta3 in gliomas correlates with tumoral grade and is not restricted to tumoral vasculature. Brain Pathol 18: 378-386, 2008.

8. Mikkelsen T, Brodie C, Finniss S, et al: Radiation sensitization of glioblastoma by cilengitide has unanticipated schedule-dependence. Int J Cancer 124: 2719-2727, 2009.

9. Stupp R, Hegi ME, Neyns B, et al: Estudo de fase I / IIa da cilengitida e da Temozolomida com radioterapia concomitante seguida de cilengitida e Temozolomida terapêutica de manutenção em doentes com glioblastoma recentemente diagnosticado. J Clin Oncol 2010; 28: 2712-2718.

10. Nabors LB, Mikkelsen T, Hegi ME, et al: a safety run-in and randomized phase 2 study of cilengitida combined with chemoradiation for newly diagnosticed glioblastoma (NAPTT 0306). Cancer 118: 5601-5607, 2012.Gerstner é membro do Departamento de Neurologia, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston.