exercício como meio de controlar a inflamação sistémica de baixo grau

resumo

doenças crónicas não-comunicáveis (CNCDs), que incluem doenças cardiovasculares, alguns cancros, por exemplo, cancro do cólon, cancro da mama e diabetes tipo 2, estão a atingir proporções epidémicas em todo o mundo. Tornou-se agora claro que a inflamação crônica de baixo grau é um jogador chave na patogênese da maioria dos CNCDs. Dado que o exercício regular oferece proteção contra todas as causas de mortalidade, principalmente pela proteção contra a aterosclerose e resistência à insulina, sugerimos que o exercício pode exercer alguns dos seus efeitos benéficos para a saúde, induzindo ações anti-inflamatórias. Recentemente, a IL-6 foi introduzida como a primeira mioquina, definida como uma citoquina, que é produzida e libertada por contrair fibras musculares esqueléticas, exercendo seus efeitos em outros órgãos do corpo. Sugerimos que o músculo esquelético é um órgão endócrino e que as mioquinas podem estar envolvidas na mediação dos efeitos benéficos contra os CNCDs associados a inflamação de baixo grau.

1. Introdução

Crônicas não transmissíveis (CNCDs), que incluem doenças cardiovasculares (principalmente doenças cardíacas e acidente vascular cerebral), alguns tipos de câncer, problemas respiratórios crônicos e diabetes tipo 2, afetar pessoas de todas as nacionalidades e classes e estão atingindo proporções epidêmicas em todo o mundo .

os CNCDs causam a maior parte global de mortes e incapacidades, representando cerca de 60% de todas as mortes em todo o mundo. Cerca de 80% das mortes por doença crónica ocorrem em países de baixos e médios rendimentos e representam 44% das mortes prematuras em todo o mundo. Estima-se que o número de mortes por essas doenças é o dobro do número de mortes que resultam de uma combinação de doenças infecciosas, incluindo HIV/AIDS, tuberculose e malária), maternas e perinatais e deficiências nutricionais .

de uma perspectiva histórica, a inflamação tem sido considerada como a resposta natural do hospedeiro a um episódio infeccioso agudo, enquanto a inflamação crônica tem sido considerada um sinal de infecção crônica. Tornou-se agora claro que a inflamação crônica de baixo grau é um jogador chave na patogênese da maioria dos NCD. Tem havido uma crescente apreciação do papel da inflamação tanto na patogénese da aterosclerose como como um factor-chave na resistência à insulina . A inflamação crónica de baixo grau é caracterizada pelo aumento dos níveis sistémicos de algumas citocinas e proteína C reactiva (PCR) e uma série de estudos confirmaram uma associação entre inflamação sistémica de baixo grau, por um lado, e aterosclerose e diabetes tipo 2, por outro .

a inactividade física foi identificada como um indicador mais forte destas doenças crónicas do que os factores de risco tais como hipertensão, hiperlipidemia, diabetes e obesidade por todas as causas de mortalidade . Além disso, a actividade física regular parece proteger contra a morte prematura independentemente da obesidade . A actividade física Regular oferece protecção contra, e pode ser útil como tratamento para uma grande variedade de doenças crónicas associadas a inflamação de baixo grau . Os efeitos protectores do exercício regular contra doenças como doenças cardiovasculares, diabetes tipo 2, cancro do cólon e cancro da mama foram analisados extensivamente .

os resultados recentes demonstram que a actividade física induz um aumento dos níveis sistémicos de um número de citocinas com propriedades anti-inflamatórias e músculo esquelético foi recentemente identificado como um órgão endócrino, que produz e liberta citoquinas (também chamadas mioquinas) .O músculo esquelético é um órgão endócrino que, por contração, estimula a produção e libertação de mioquinas, o que pode influenciar o metabolismo e modificar a produção de citoquinas nos tecidos e órgãos.

2. Inflamação sistémica crónica de baixo grau e suas consequências

em resposta a uma infecção aguda ou trauma, as citoquinas e os inibidores das citoquinas irão aumentar . As citoquinas iniciais, tal como aparecem na circulação em relação a uma infecção aguda, consistem no seguinte: TNF -, IL-1, IL-6, antagonistas dos receptores IL-1 (IL-1ra) e receptores TNF-R solúveis (sTNF-R) e IL-10. A resposta sistémica conhecida como Resposta de fase aguda inclui a produção de um grande número de proteínas de fase aguda derivadas de hepatócitos, tais como a proteína C-reactiva (PCR), que é conhecida por ser um marcador sensível da inflamação sistémica. A resposta pode ser imitada pela injecção das citoquinas TNF -, IL-1 e IL-6 em animais de laboratório ou em seres humanos . A inflamação sistémica crónica de baixo grau tem sido caracterizada por uma elevação de 2 a 3 vezes nas concentrações sistémicas de citoquinas pró – inflamatórias e anti-inflamatórias, antagonistas naturais da citoquina e proteína C reactiva de fase aguda (PCR) . Neste último caso, os estímulos para a produção de citoquina não são conhecidos, mas assume-se que a origem do TNF na inflamação sistémica crónica de baixo grau é principalmente o tecido adiposo .

diabetes tipo 2, obesidade e doenças cardiovasculares estão relacionadas com um estado de inflamação sistémica de baixo grau . Apesar do facto de as alterações nos reagentes de fase aguda serem muito menores do que as das infecções agudas, a cronicidade da inflamação de baixo grau está fortemente associada ao aumento da idade, factores de estilo de vida como o tabagismo e a obesidade, juntamente com o aumento do risco de doença cardiovascular e diabetes tipo 2 . As concentrações plasmáticas de IL-6 e TNF – demonstraram prever o risco de enfarte do miocárdio em vários estudos , e a PCR surgiu como um factor de risco independente particularmente mais forte para a doença cardiovascular do que o nível de colesterol de lipoproteína de baixa densidade .

3. Os papéis metabólicos directos do TNF

evidência crescente sugere que o TNF – desempenha um papel directo na síndrome metabólica, através do efeito directo do TNF na sinalização da insulina . Os doentes diabéticos demonstram uma elevada expressão de TNF-no músculo esquelético e no plasma, e é provável que o tecido adiposo, que produz TNF-, seja a principal fonte do TNF circulante .Assim, vários estudos indicam que o TNF elevado não é secundário às condições patológicas associadas à resistência à insulina, mas que o TNF desempenha um papel patogénico directo no metabolismo da glucose . Após ajuste para múltiplos componentes, incluindo IL-6, as elevadas concentrações plasmáticas de TNF estão associadas à resistência à insulina .

em células cultivadas, o TNF induz a resistência à insulina através do aumento da fosforilação da serina do substrato do receptor de insulina-1 (IRS-1), que subsequentemente converte o IRS-1 num inibidor da actividade do receptor de insulina tirosinekinase .TNF-demonstrou ter um efeito directo (independente da insulina) S6K e ERK-1/2 em células cultivadas .Além disso, foi obtida evidência de um papel directo do TNF na resistência à insulina no Ser Humano in vivo . Quando o TNF foi administrado em humanos saudáveis, descobrimos que o TNF induz a resistência à insulina no músculo esquelético, sem um efeito na produção endógena de glucose. TNF-prejudicou directamente a captação e o metabolismo da glucose alterando a transdução do sinal de insulina. A perfusão de TNF-alfa aumentou a fosforilação da p70 S6 cinase, cinase-1/2 regulada pelo sinal extracelular e cinase terminal c-Jun NH(2), concomitante com aumento da serina e redução da fosforilação da tirosina do substrato do receptor de insulina-1. Estes efeitos de sinalização foram associados à diminuição da fosforilação do substrato 160 da Akt, o passo mais próximo identificado na cascata de sinalização da insulina canónica que regula a translocação do GLUT4 e a absorção de glucose. Assim, concentrações excessivas de TNF-alfa regulam negativamente a sinalização da insulina e a captação de glucose em todo o corpo humano.Além disso, foi recentemente demonstrado que a perfusão de TNF-alfa aumenta a lipólise em todo o corpo em 40% com um aumento concomitante da depuração de FFA, mas sem alterações na captação, libertação ou oxidação dos FFA do músculo esquelético .

os resultados relativos ao efeito do TNF no metabolismo da glucose e da gordura fornecem uma ligação molecular directa entre a inflamação sistémica de baixo grau e a síndrome metabólica .

4. Os papéis metabólicos diretos de IL-6

no que diz respeito ao IL-6, seu papel na resistência à insulina é altamente controverso. No ser humano, os níveis circulantes IL-6 podem ou não estar associados a resistência à insulina.

a perfusão de IL-6 humano recombinante (rh) em seres humanos saudáveis em repouso não afecta a captação de glucose no corpo inteiro, nos membros inferiores ou por via subcutânea nos tecidos adiposos ou a produção endógena de glucose . Quando os doentes diabéticos receberam uma perfusão de rhIL-6, as concentrações plasmáticas de insulina diminuíram para níveis comparáveis aos dos controlos saudáveis da idade e do IMC (Índice de massa corporal), indicando que a IL-6 aumentou a sensibilidade à insulina .Estudos In vitro demonstram que o IL-6 pode induzir resistência à insulina em adipócitos 3T3-L1 isolados e em ratinhos . No entanto, a dose IL-6 aplicada nestes últimos estudos foi suprafisiológica, pelo que provavelmente não é relevante para a fisiologia humana. Curiosamente, os ratos nocaute IL-6 desenvolvem uma tolerância diminuída à glucose que é revertida pela IL-6. Assim, a acumulação de dados sugere que a IL-6 aumenta a captação de glucose nos miócitos .

uma série de estudos indicam que a IL-6 aumenta a lipólise, bem como a oxidação de gordura . Coerente com esta ideia, Wallenius et al. 2002 demonstrou que os ratinhos com deficiência em IL-6 desenvolveram obesidade de início maduro e resistência à insulina. Além disso, quando os ratinhos foram tratados com IL-6, verificou-se uma diminuição significativa na massa da gordura corporal no knockout IL-6, mas não no ratinho de tipo selvagem. Recentemente, demonstrámos que o IL-6 aumentou a taxa de perfusão da glucose e a oxidação da glucose sem afectar a supressão da produção endógena de glucose durante um clamp euglicémico hiperinsulinémico em seres humanos saudáveis. Perfusão de rhIL-6 em seres humanos saudáveis para obter concentrações fisiológicas de IL-6 aumentou a lipólise na ausência de hipertriacilgliceridemia ou alterações nas catecolaminas, glucagon, insulina, ou quaisquer efeitos adversos em indivíduos saudáveis, bem como em doentes com diabetes tipo 2 . Estes resultados, juntamente com experiências de cultura celular que demonstram que a IL-6 isoladamente aumenta significativamente tanto a lipólise como a oxidação das gorduras, identificam a IL-6 como um novo factor lipolítico.Em conjunto, é evidente que os estudos in vivo em seres humanos fornecem pouca ou nenhuma evidência de que o IL-6 é um interveniente directo na síndrome metabólica.

5. TNF / IL-6-interacção

da nota, embora se saiba que tanto o TNF como o IL-6 induzem lipólise , apenas o IL-6 parece induzir oxidação das gorduras . Tendo em conta os diferentes perfis biológicos do TNF – e do IL-6, e dado que o TNF – pode desencadear a libertação do IL-6, uma teoria afirma que é o TNF derivado do tecido adiposo-que na verdade é o “condutor” por trás da síndrome metabólica e que o TNF produzido localmente – causa níveis sistémicos aumentados do IL – 6.

6. As respostas citoquinas ao exercício

embora um ataque agudo de atividade física seja acompanhado por respostas que em muitos aspectos são semelhantes às induzidas pela infecção e sépsis, existem algumas diferenças importantes na resposta citoquina ao exercício a partir daquele provocado por infecção grave . A diferença marcante entre o exercício e a sépsis no que diz respeito às respostas citoquinas é que as citoquinas pró – inflamatórias clássicas, TNF-e IL-1, em geral, não aumentam com o exercício.Normalmente, a IL-6 é a primeira citoquina presente na circulação durante o exercício, e o aparecimento da IL-6 na circulação é de longe a mais marcada e a sua aparência precede a das outras citoquinas. O nível de circulação IL-6 aumenta exponencialmente (até 100 vezes) em resposta ao exercício e diminui no período pós-exercício .

em conjunto, o exercício provoca um aumento principalmente na IL-6, seguido de um aumento na IL-1ra e na IL-10. A resposta IL-6 ao exercício foi recentemente revista . Um aumento acentuado dos níveis circulantes de IL-6 após exercício sem lesões musculares foi um resultado notavelmente consistente. A magnitude pela qual o plasma IL-6 aumenta está relacionada com a duração do exercício, intensidade e massa muscular envolvida no trabalho mecânico .

7. Efeitos Anti-Inflamatórios da IL-6

Interleucina-6 é o mais frequentemente classificado como uma citocina pró-inflamatória, embora os dados também sugerem que a IL-6 e IL-6-regulado proteinas de fase aguda são anti-inflamatórios e imunossupressores, e negativa pode regular a resposta de fase aguda .

vários estudos demonstraram que o músculo do trabalho produz IL-6. Assim, as biópsias musculares obtidas antes e depois do exercício em humanos e ratos demonstram muito pouco ARNm IL-6 no músculo em repouso, mas até um aumento de 100 vezes no exercício do músculo esquelético . Além disso, foi demonstrado que a proteína IL-6 é expressa em fibras musculares contraídas e que a IL-6 é libertada do músculo esquelético durante o exercício . Os dados sugerem que o IL-6 exerce efeitos inibidores na produção de TNF e IL – 1. O IL-6 inibe a produção de TNF induzida pelo lipopolissaccharido (LPS), tanto nos monócitos humanos cultivados como na linha monocítica humana U937 , e os níveis de TNF são marcadamente elevados nos ratinhos tratados com anti – IL-6 e nos ratinhos knockout deficientes em IL-6, indicando que o IL-6 circulante está envolvido na regulação dos níveis de TNF. Além disso, a perfusão de rhIL-6 inibe o aumento induzido pela endotoxina nos níveis circulantes de TNF-em seres humanos saudáveis . Além disso, o IL-6 estimula a libertação de receptores TNF solúveis, mas não IL – 1 e TNF, e parece ser o indutor primário das proteínas de fase aguda derivadas dos hepatócitos, muitas das quais têm propriedades anti-inflamatórias.

o aumento dos níveis plasmáticos de IL-6 induzido pelo exercício é seguido pelo aumento dos níveis circulantes de citoquinas anti-inflamatórias conhecidas, tais como IL-1ra e IL-10 .Foi sugerido que o IL-6 promove a resistência à insulina devido à observação de que o plasma IL-6 está frequentemente elevado em doentes com doença metabólica .De um ponto de vista fisiológico simplista, parece paradoxal que o músculo de trabalho liberte um factor que inibe a sinalização da insulina quando a sensibilidade à insulina é aumentada no período pós-exercício imediato .

8. Efeitos anti-inflamatórios do exercício

vários estudos sugerem que o exercício regular tem efeitos anti-inflamatórios. Estudos transversais demonstram uma associação entre a inactividade física e a inflamação sistémica de baixo grau em indivíduos saudáveis , em idosos e em doentes com claudicação intermitente . Além disso, a constatação, em Estudos Longitudinais, de que a formação regular induz uma redução do nível de PCR sugere que a actividade física enquanto tal pode suprimir a inflamação sistémica de baixo grau .Para determinar se o exercício agudo induz uma resposta anti-inflamatória verdadeira, foi estabelecido um modelo de” inflamação de baixo grau ” no qual injectámos uma dose baixa de endotoxina de Escherichia coli em voluntários saudáveis, que tinham sido aleatorizados para descansar ou fazer exercício antes da administração de endotoxina. Em indivíduos em repouso, a endotoxina induziu um aumento 2 a 3 vezes dos níveis circulantes de TNF -. Em contraste, quando os indivíduos realizaram 3 horas de ciclo ergométrico e receberam o bólus de endotoxina a 2, 5 horas, a resposta TNF foi totalmente embutida. Além disso, o efeito do exercício pode ser imitado por perfusão de IL-6, sugerindo que o IL-6 pode estar envolvido na mediação dos efeitos anti-inflamatórios do exercício .

9. Conclusão

o exercício regular protege contra doenças associadas a inflamação sistémica crónica de baixo grau. Fatores induzidos pela contração muscular, as chamadas mioquinas, podem estar envolvidos na mediação dos efeitos benéficos do exercício para a saúde e desempenhar papéis importantes na proteção contra CNCDs, que incluem condições cardiovasculares, alguns cancros, e diabetes tipo 2. Em particular, o efeito a longo prazo do exercício pode, em certa medida, ser atribuído à resposta anti-inflamatória provocada por um ataque agudo de exercício, que é parcialmente mediado pela IL-6 derivada do músculo . Existe a possibilidade de que, com o exercício regular, os efeitos anti-inflamatórios de uma aguda luta de exercício vai proteger contra chronicsystemic inflamação de baixo grau e, assim, oferecer proteção contra a resistência à insulina e o desenvolvimento de aterosclerose, mas como um elo de ligação entre os efeitos agudos do exercício e os benefícios a longo prazo ainda não foi comprovada. Dado que o processo aterosclerótico é caracterizado pela inflamação, uma explicação alternativa seria o exercício regular, que oferece proteção contra a aterosclerose, indiretamente oferece proteção contra a inflamação vascular e, portanto, inflamação sistémica de baixo grau.

agradecimentos

o centro de inflamação e metabolismo (CIM) é apoiado por uma subvenção da Fundação Nacional de investigação Dinamarquesa (n ° 02-512-55). A investigação dos autores foi ainda apoiada pelo Conselho dinamarquês de Investigação Médica e pela Comissão das Comunidades Europeias (contrato no. LSHM-CT-2004-005272 EXGENESIS). O centro de investigação muscular de Copenhaga é apoiado por subvenções da região da capital da Dinamarca e da Universidade de Copenhaga.