consequências para a saúde da perturbação circadiana

caro Editor,

o sistema circadiano é fundamental para o bom funcionamento, mantendo a sincronia entre ritmos, comportamentos internos e sinais externos. No entanto, muitos médicos não estão plenamente conscientes das implicações de grande alcance do sistema circadiano para a saúde humana. A atenção clínica aos ritmos circadianos tem-se concentrado em grande parte nos distúrbios do sono. O impacto do sistema circadiano na saúde é, no entanto, muito mais amplo. Diagnósticos clínicos são muitas vezes baseados em avaliações pontuais de tempo único durante o dia, ignorando influências circadianas na fisiologia. Mesmo quando o tempo é considerado, o uso do tempo de clock (externo) ignora as grandes diferenças interindividuais no timing interno. Avanços recentes em técnicas para a estimativa da fase circadiana, esperamos que em breve torne possível incluir a cronometragem circadiana no diagnóstico clínico e no tratamento da doença.Embora o sistema circadiano tenha sido considerado um único oscilador, é agora reconhecido como um sistema multioscilador. Além do pacemaker central no núcleo supraquiasmático hipotalâmico, inclui osciladores periféricos em praticamente todos os órgãos e células do corpo . O desalinhamento circadiano refere-se a timing anormal entre ritmos e comportamento SCN (por exemplo, dormir durante o dia biológico), o ambiente (por exemplo, exposição à luz durante a noite biológica), ou osciladores periféricos, e entre diferentes osciladores periféricos (figura 1C).

recentemente, o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina foi concedido a três pioneiros da biologia circadiana por seu trabalho inovador desvendando os mecanismos moleculares do relógio circadiano. O Comitê do Prêmio Nobel reconheceu não só o valor de descobrir os mecanismos que impulsionam os ritmos circadianos, mas também suas importantes implicações para a saúde. Na sociedade moderna, o desalinhamento circadiano é comum e está associado com a saúde precária . O trabalho nocturno é um exemplo de desalinhamento circadiano causado pelos requisitos profissionais (figura 1A). Os indivíduos são obrigados a trabalhar durante a noite biológica, e dormir durante o dia biológico, quando a propensão e qualidade do sono são baixas. O trabalho nocturno é muito frequente, relatado em cerca de 14% da população activa. O impacto social do trabalho por turnos é vasto, incluindo elevadas taxas de doenças crónicas, aumento dos custos dos cuidados de saúde, má qualidade de vida e aumento do risco de acidentes—por vezes catastróficos .Muitos estados da doença podem ser causados ou exacerbados pela exposição ao desalinhamento circadiano (figura 1D), e/ou a consequente deficiência crónica e recorrente do sono. Os trabalhadores do turno muitas vezes experimentam a vigilância e a cognição deficientes, incluindo a atenção diminuída, a memória e a função executiva . Os trabalhadores por turnos também sofrem perturbações psicossociais e alterações na regulação emocional, juntamente com o aumento do risco de depressão.O desalinhamento circadiano também pode ter profundas consequências metabólicas adversas . O desalinhamento circadiano e o sono perturbado são factores de risco independentes para o desenvolvimento da obesidade e da diabetes . Como um componente do desalinhamento circadiano, a estimativa errada da ingestão de alimentos, i.e. durante a noite biológica, demonstrou-se diminuir a tolerância à glucose, a função das células beta pancreáticas e pode reduzir o dispêndio de energia . Evidências extensas também ligam o trabalho por turnos com inúmeras doenças gastrointestinais .

o sistema circadiano influencia a função cardiovascular , incluindo regulação da pressão arterial, equilíbrio simpaticovagal cardíaco, activação das plaquetas e fibrinólise. O desalinhamento circadiano no trabalho por turnos também tem sido associado a distúrbios auto-imunes e a insuficiência da função imunitária. Outras doenças que estão associadas com o desalinhamento circadiano e perturbação do sono podem ser mediadas por mecanismos imunológicos: doenças cardíacas, síndrome metabólica, acidente vascular cerebral e cancros todos compartilham a inflamação como um fator de risco ou modificador. Há também evidência animal de desalinhamento ambiental circadiano causando ruptura nos processos imunológicos inatos e adaptativos, aumentando a susceptibilidade ao câncer, sepsia, inflamação intestinal e morte precoce . O trabalho por turnos foi classificado pela Organização Mundial de saúde como um provável cancerígeno, e esta classificação foi recentemente reafirmada.

o desalinhamento circadiano também ocorre em condições clínicas comuns de percepção reduzida da luz, incluindo o envelhecimento e retinopatia diabética, e na desordem tardia e avançada fase de sono, afetando muitos adolescentes e adultos mais velhos, respectivamente. Além disso, a redução do contraste entre a exposição à luz do dia e da noite, cada vez mais prevalente devido ao estilo de vida interior, iluminação artificial generalizada e eletrônica (azul) emissores de luz, enfraquece a sincronização circadiana e potencialmente promove a saúde adversa.

outra manifestação do desalinhamento circadiano, que recebeu muito menos atenção, é o distúrbio do sono não-24-h (N24SWD); tipificado por perturbação circadiana crónica devido a uma incapacidade do SCN de ser sincronizado por sinais de tempo externos, (ou seja, o ciclo luz-escuro), e para o qual um tratamento farmacológico foi recentemente aprovado pela FDA. Esta perturbação é experimentada pela maioria dos indivíduos totalmente cegos sem percepção da luz , embora também sejam notificados casos em doentes com visão .

em N24SWD, uma vez que o período circadiano endógeno (ou a duração do ciclo) é tipicamente ligeiramente superior a 24 h, o pacemaker entra e sai lentamente de fase com o ciclo ambiental externo de 24-h. Em apenas uma minoria de doentes cegos é esta deriva do seu sistema circadiano endógeno acompanhada por uma deriva paralela dos seus ciclos habituais de vigília do sono. A maioria dos pacientes, no entanto, tenta dormir à noite e permanecer acordado durante o dia, para combinar trabalho/escola, e horários sociais. Desta forma, o que se pensa ser a apresentação clínica clássica de N24SWD—uma mudança gradual e diária do horário do ciclo de sono/vigília—é a excepção (figura 1B). Em vez disso, na maioria dos pacientes, enquanto eles tentam dormir à noite, o pacemaker torna–se desalinhado do sono-despertar e outros ciclos comportamentais em uma base ciclicamente recorrente, causando perturbação do sono, sonolência diurna e cochilamento, e mau humor. Devido à dessincronia entre o ciclo do sono/despertar e o pacemaker endógeno circadiano na maioria dos casos, a condição é notoriamente difícil de diagnosticar com diários ou actigrafia do pulso e requer avaliações repetidas do ritmo da melatonina ao longo de semanas ou meses .

Dada a alta prevalência de circadiano desalinhamento em N24SWD, há uma necessidade de estudos futuros para melhor compreender a fisiopatologia e a desenvolver novos tratamentos no N24SWD, e outros circadiano transtornos . São urgentemente necessárias directrizes de gestão clínica para prevenir, diagnosticar e tratar estas perturbações circadianas altamente prevalentes e, em última análise, reduzir a sua carga de cuidados de saúde substancial.

agradecimentos

os autores desejam agradecer a Charles A. Czeisler por fornecer insights sobre a fisiopatologia do desalinhamento n24swd e Circadiano.

Declaração de conflito de interesses. DRS. Sletten, Cappuccio, Davidson, Van Cauter, Rajaratnam, and Scheer received consulting fees and travel support from Vanda Pharmaceuticals to attend an Expert Perspectives Meeting on the Health Consequences of Non-24 in the Blind Population. Esta reunião foi a base do manuscrito atual. Os financiadores não tiveram papel na decisão de publicar ou na preparação do manuscrito. O Dr. Van Cauter é consultor da Philips Respironics e da Sleep Number Bed company e recebe apoio financeiro iniciado pelo investigador da Astra-Zeneca, Merck e Shire. Em 2018, ela recebeu taxas de palestrante da Dane Garvin Ltd. O Dr. Rajaratnam tem sido consultor da Philips Respironics e da Alertness CRC,e membro do Conselho Consultivo da Fundação de saúde do sono e recebeu fundos para a pesquisa paga à Monash da Teva Pharmaceuticals, Shell, Rio Tinto & máquinas de ver. O Dr. Scheer recebeu alta-voz da Bayer Healthcare, Sentara Healthcare, Philips, Pfizer Pharmaceuticals e Kellogg Company. Dr. Sletten, Dr. Cappuccio, e Dr. Davidson declaram que não têm mais interesses concorrentes.

notas do Autor