aqui está o que se sabe sobre o celastrol, amplamente saudado em 2015 por seus potentes efeitos anti-obesidade. É derivado das raízes da videira do Deus Trovão. Aumenta a sensibilidade do cérebro à leptina, a hormona que sinaliza que já comemos o suficiente. Reduziu a ingestão de alimentos em cerca de 80 por cento em ratos obesos, produzindo até 45 por cento de perda de peso. Está agora em ensaios clínicos de Fase 1 realizados pela ERX Pharmaceuticals; os estudos de Fase 2 devem começar este ano.
o que não se sabe é como o celastrol torna o cérebro mais sensível à leptina. Um estudo sobre a Medicina da natureza de hoje finalmente dá uma resposta.
Uma equipe liderada por Umut Ozcan, MD, na Divisão de Endocrinologia no Hospital infantil de Boston, originalmente identificado celastrol através de uma tela de mais de 1.000 compostos. Ozcan mais tarde fundou ERX para tomar celastrol e outros sensibilizantes da leptina em desenvolvimento clínico.
agora, Ozcan e colegas mostram que o celastrol funciona através de uma via sinalizadora pró-inflamatória, aumentando quantidades de um receptor chamado IL1R1. Este receptor, que recebe sinais da interleucina citoquina 1, é essencialmente o guardião das ações metabólicas do celastrol, o estudo encontrado.Este é um novo capítulo para compreender a regulação da fome.
“se você derrubar o IL1R1, os efeitos da leptina-sensibilizante e anti-obesidade do celastrol estão completamente perdidos”, diz Ozcan, investigador principal do estudo.
ratinhos deficientes em IL1R1 também perderam outros benefícios metabólicos do celastrol, que incluem a contenção da resistência à insulina e a diabetes tipo 2.A inflamação é boa?Cientificamente, a descoberta parece algo surpreendente. Pensa — se que estímulos inflamatórios — citocinas ou activação de vias sinalizadoras inflamatórias-ajudem a desenvolver a obesidade e a diabetes tipo 2.
mas estudos publicados pela equipe de Ozcan em Medicina da natureza (2011) e célula (2017) sugerem que a relação entre inflamação e obesidade é mais complexa do que anteriormente apreciado. Esses estudos mostraram que a sinalização inflamatória é realmente benéfica e necessária para manter a homeostase da glicose no controle. Na verdade, a leptina em si é uma citocina pró-inflamatória, observa Ozcan.
“acredito que cascatas sinalizadoras inflamatórias têm sido erroneamente consideradas como o bode expiatório da pesquisa sobre obesidade e diabetes”, diz ele. “Pelo contrário, nosso trabalho mostrou que é provavelmente a disfunção das vias sinalizadoras pró-inflamatórias que contribui para o desenvolvimento da obesidade e diabetes tipo 2. O problema é que o corpo torna-se resistente à sinalização citoquina, ao invés de ação citoquina ser o problema.”
em qualquer caso, os investigadores acreditam que pode ser possível fazer uso da sinalização citocina, via ILR1, para alterar o nosso metabolismo e ajudar-nos a perder peso.
encontrando IL1R1
a equipa de Ozcan identificou o papel do ILR1 através de uma abordagem gradual. Os pesquisadores investigaram primeiramente como o celastrol muda a expressão genética no hipotálamo, a parte do cérebro onde a leptina faz sua sinalização. Eles criaram três grupos: ratos magros, ratos obesos por superalimentação e ratos obesos por falta de receptores de leptina. Ao analisar o RNA no hipotálamo em cada grupo, Ozcan e colegas criaram uma lista de genes cuja regulação para cima ou para baixo poderia plausivelmente explicar os efeitos de celastrol.
eventualmente, a sua pesquisa limitou-se a genes alterados nos ratos obesos que mantiveram os seus receptores de leptina. O IL1R1 subiu ao topo da lista.
ouvir leptina
até agora, o celastrol está a produzir resultados encorajadores de perda de peso nos ensaios clínicos em fase inicial. Mas se, em última análise, falhar, a descoberta IL1R1 levanta novas vias potenciais para explorar.
“we will now investigate what upregulates IL1R1,” saysOzcan. “Pode levar ao desenvolvimento de novas moléculas para o tratamento daobesidade e doenças associadas. Este é um novo capítulo para compreender a lei da fome.”
Xudong Feng, PhD, and Dongxian Guan, PhD, of the Division of Endocrinology at Boston Children’s Hospital were co-first authors of the paper. O estudo foi financiado pelo Departamento de Medicina do Hospital Pediátrico de Boston, a National Institutes of Health and Fidelity Biosciences Research Initiative. A Ozcan é uma fundadora científica, acionista e membro do Conselho de administração da ERX Pharmaceuticals.